Oncologie médicale

Traitement par trastuzumab - Herceptin

Le trastuzumab, commercialisé sous le nom d’Herceptin et sous forme de biosimilaires, est un anticorps dirigé contre HER2 qui a transformé le pronostic du cancer du sein HER2 positif et qui prolonge la survie dans le cancer de l’estomac HER2 positif. Cette page aborde le test HER2, les situations où le médicament est utilisé, la perfusion ou l’injection, six mois contre douze mois, les médicaments associés, les résultats des essais, l’effet sur le cœur et sa surveillance, les biosimilaires, ainsi que la façon dont les patients venus de l’étranger organisent leur traitement à Istanbul.

À propos de ce département

Oncologie médicale

Un cancer du sein sur cinq ou six produit trop d’une protéine appelée HER2, et avant 1998 cela en faisait l’une des formes les plus redoutables. Le trastuzumab en a fait l’une des plus accessibles au traitement. Le test vient d’abord. Le médicament suit.

Le trastuzumab, vendu sous le nom de marque Herceptin et aujourd’hui aussi sous forme de plusieurs biosimilaires, est un anticorps qui se fixe sur HER2 à la surface des cellules cancéreuses, bloque le signal de croissance qu’il transmet et marque ces cellules pour qu’elles soient détruites par le système immunitaire. Il n’agit que dans les tumeurs qui surexpriment HER2, ce qu’un examen anatomopathologique confirme. Ajouté à la chimiothérapie après la chirurgie d’un cancer du sein au stade précoce, il a fait passer la survie à dix ans de 75,2 à 84 pour cent chez plus de 4 000 femmes (Perez et collaborateurs, Journal of Clinical Oncology, 2014). Six mois de traitement se sont révélés aussi efficaces que douze dans un essai britannique portant sur 4 088 patientes, avec moins d’arrêts pour problèmes cardiaques (Earl et collaborateurs, Lancet, 2019). Dans le cancer de l’estomac HER2 positif, il a prolongé la survie médiane de 11,1 à 13,8 mois (Bang et collaborateurs, Lancet, 2010). Cette page explique ce qu’est le trastuzumab, comment HER2 est testé, dans quelles situations le médicament est utilisé et avec quoi, comment il est administré, ce que montrent les essais, son effet sur le cœur, les biosimilaires, et comment les patients venus de l’étranger organisent leur traitement à l’Hôpital universitaire Biruni à Istanbul.

Pour cent de patientes en vie à dix ans après chimiothérapie associée au trastuzumab pour un cancer du sein précoce HER2 positif, contre 75,2 pour cent sans

89,4

Pour cent sans récidive à quatre ans après six mois de trastuzumab, contre 89,8 pour cent après douze mois

13,8

Mois de survie médiane avec trastuzumab et chimiothérapie dans le cancer de l’estomac HER2 positif, contre 11,1 mois

Gratuite

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Ce qu’est le trastuzumab

HER2 est un récepteur situé à la surface des cellules qui leur ordonne de croître. Les cellules mammaires normales en portent un nombre modéré. Dans les cancers HER2 positifs, une anomalie génétique multiplie le récepteur de nombreuses fois, le signal de croissance ne s’arrête jamais, et le cancer croît vite et se propage tôt. Le trastuzumab est un anticorps humanisé qui se lie à HER2, bloque le signal et désigne la cellule cancéreuse au système immunitaire pour qu’il la détruise.

Les autorités l’ont approuvé en 1998 pour le cancer du sein HER2 positif qui s’était propagé, et à partir de 2005 quatre grands essais ont montré que son ajout à la chimiothérapie après la chirurgie réduisait de moitié les récidives. Un diagnostic qui comptait parmi les plus défavorables du cancer du sein est devenu l’un des plus favorables. Rapidement. En moins de dix ans. Le même principe s’est ensuite étendu au cancer de l’estomac, et toute une famille de nouveaux médicaments anti-HER2 en est née.

Un nom, plusieurs produits

Herceptin est-il la même chose que le trastuzumab ?

Oui. Herceptin est le nom de marque du produit d’origine, et trastuzumab est le nom international de la molécule. Depuis 2017, plusieurs biosimilaires, des copies approuvées après avoir démontré le même effet dans des essais, sont vendus sous d’autres noms. L’hôpital prescrit sous le nom international et consigne le produit administré.

L’ajout du trastuzumab à la chimiothérapie a entraîné une amélioration relative de 37 pour cent de la survie globale et une augmentation de la survie à dix ans de 75,2 pour cent à 84 pour cent. Tous les sous-groupes de patientes en ont bénéficié (Perez et collaborateurs, 2014).

Le test HER2

Pas de test, pas de trastuzumab.

Le trastuzumab n’a aucun effet sur une tumeur sans surexpression de HER2, et un résultat erroné prive la patiente d’un médicament efficace ou l’expose à un traitement qui ne peut pas l’aider.

Deux examens sur le même tissu

L’immunohistochimie colore la protéine HER2 sur les cellules tumorales et lui attribue un score de 0 à 3+. L’hybridation in situ, FISH ou ses variantes, compte les copies du gène HER2. Un score de 3+ est positif. Un score de 2+ est équivoque et doit être tranché par hybridation in situ. Un score de 0 ou 1+ est négatif pour le trastuzumab.

Lecture d’un résultat HER2
Résultat	Signification	Conséquence
IHC 3+	Marquage complet et intense dans plus de 10 pour cent des cellules	HER2 positif, trastuzumab indiqué
IHC 2+ avec ISH amplifiée	Protéine limite, copies du gène augmentées	HER2 positif, trastuzumab indiqué
IHC 2+ avec ISH non amplifiée	Protéine limite, gène normal	HER2 négatif pour le trastuzumab, HER2 faible
IHC 1+	Marquage faible et incomplet	HER2 négatif pour le trastuzumab, HER2 faible
IHC 0	Aucun marquage	HER2 négatif

HER2 faible

Nouveau depuis 2022.

Une catégorie qui n’existait pas auparavant. Les tumeurs cotées 1+ ou 2+ sans amplification ne répondent pas au trastuzumab, mais lorsqu’elles se sont propagées, elles répondent au trastuzumab déruxtécan, un médicament plus récent qui transporte une chimiothérapie à l’intérieur de toute cellule portant un peu de HER2 à sa surface. Le résultat autrefois lu simplement comme négatif exige aujourd’hui son score exact, et une patiente dont le compte rendu indique seulement HER2 négatif devrait demander le chiffre. Dans le cancer de l’estomac, les règles de cotation diffèrent légèrement, et le pathologiste applique les critères gastriques.

Dans quels cas il est utilisé

Le cancer du sein HER2 positif à tous les stades, et le cancer HER2 positif de l’estomac et de la jonction avec l’œsophage lorsqu’il s’est propagé. Ce sont les indications approuvées. D’autres cancers présentant une amplification de HER2, dans l’intestin, la vessie, l’utérus et les glandes salivaires, ont répondu dans des études plus petites, et la décision s’y prend au cas par cas.

Cancer du sein au stade précoce

Avant la chirurgie avec une chimiothérapie et généralement du pertuzumab, pour réduire la tumeur et évaluer sa sensibilité, puis après la chirurgie pour compléter une année au total. Ou après la chirurgie seule pour les petites tumeurs, avec une chimiothérapie associée plus légère.

Cancer du sein qui s’est propagé

Avec du pertuzumab et un taxane en premier traitement, poursuivi tant que le cancer reste contrôlé, souvent pendant des années.

Cancer de l’estomac qui s’est propagé

Avec une chimiothérapie associant un sel de platine et une fluoropyrimidine en premier traitement, chez le patient sur cinq dont la tumeur est HER2 positive.

Les situations où il n’apporte rien

Le cancer du sein HER2 négatif, y compris HER2 faible, où le trastuzumab seul n’apporte rien. Et le cancer de l’estomac au stade précoce, avant ou après la chirurgie, où les essais des médicaments anti-HER2 n’ont pas montré de gain de survie, de sorte que le médicament est réservé à la maladie qui s’est propagée. Savoir où un médicament échoue compte tout autant.

Comment il est administré

Toutes les trois semaines, dans une veine ou sous la peau, pour une durée fixe dans la maladie précoce et aussi longtemps qu’il agit dans la maladie propagée.

Combien de temps dure le traitement ?

Une année au total pour le cancer du sein au stade précoce, la norme depuis les premiers essais. PERSEPHONE a réparti par tirage au sort 4 088 patientes entre six et douze mois et a observé une survie sans récidive à quatre ans de 89,4 pour cent contre 89,8 pour cent, ce qui satisfaisait au critère de non-infériorité, avec moins d’effets indésirables graves et moins d’arrêts pour problèmes cardiaques, 3 pour cent contre 8 pour cent (Earl et collaborateurs, 2019). Six mois sont désormais proposés à des patientes sélectionnées au risque comparable, avant tout celles dont la fonction cardiaque a baissé. Dans la maladie propagée, il n’y a pas de terme fixé, et le traitement se poursuit tant que le cancer reste contrôlé.

Dans une veine, première dose. 8 milligrammes par kilogramme sur quatre-vingt-dix minutes, avec surveillance des réactions à la perfusion.
Dans une veine, doses suivantes. 6 milligrammes par kilogramme sur trente minutes toutes les trois semaines.
Sous la peau. Une dose fixe de 600 milligrammes dans la cuisse en cinq minutes environ toutes les trois semaines, quel que soit le poids.

La forme sous-cutanée a été comparée à la perfusion dans l’essai HannaH mené chez 596 patientes avant la chirurgie. Les concentrations sanguines étaient plus élevées avec l’injection, et le taux de disparition complète du cancer dans le sein retiré était de 45,4 pour cent contre 40,7 pour cent, ce qui satisfaisait au critère de non-infériorité (Ismael et collaborateurs, Lancet Oncology, 2012). Les patientes qui préfèrent une visite courte et qui n’ont aucune raison d’avoir besoin d’une dose calculée selon le poids peuvent la choisir.

Grossesse

Le trastuzumab lèse les reins en développement du fœtus et réduit le liquide qui l’entoure, et il n’est pas administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer utilisent une contraception fiable pendant le traitement et pendant les sept mois qui suivent la dernière dose.

Médicaments associés

Médicaments administrés avec le trastuzumab ou après lui
Médicament	Ce qu’il apporte	Quand il est utilisé
Chimiothérapie, un taxane ou une association à base de platine	Détruit les cellules en division, et le trastuzumab agit mieux à ses côtés	Dans toutes les situations, le partenaire étant choisi selon le stade
Pertuzumab	Un second anticorps anti-HER2 qui se fixe sur une autre partie du récepteur, de sorte que les deux bloquent le signal plus complètement	Avant la chirurgie pour les tumeurs plus volumineuses ou avec ganglions atteints, et en premier traitement de la maladie propagée
Trastuzumab emtansine	Le trastuzumab couplé à une chimiothérapie qu’il transporte à l’intérieur des cellules HER2 positives	Après la chirurgie lorsqu’il reste du cancer malgré le traitement préalable, et dans les lignes ultérieures de la maladie propagée
Trastuzumab déruxtécan	Un transporteur plus récent avec une charge plus puissante, actif même dans les tumeurs HER2 faible	Maladie propagée après un traitement anti-HER2 antérieur, et maladie propagée HER2 faible
Hormonothérapie	Bloque les œstrogènes dans les tumeurs qui portent les deux récepteurs	En même temps que le trastuzumab ou après lui dans les cancers hormonosensibles et HER2 positifs

Le choix après la chirurgie

Quand le traitement avant la chirurgie a fait disparaître le cancer

Le trastuzumab, avec ou sans pertuzumab, complète l’année. Le pronostic est excellent.

Quand il reste du cancer dans le tissu retiré

Le trastuzumab emtansine remplace le trastuzumab pour le reste de l’année, car une maladie résiduelle signale un risque plus élevé et le médicament transporteur l’abaisse.

Ce que montrent les essais

Deux essais américains, analysés ensemble. 4 046 femmes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif opérable, suivies pendant une médiane de 8,4 ans, parmi lesquelles celles ayant reçu du trastuzumab avec leur chimiothérapie avaient un risque de récidive inférieur de 40 pour cent et un risque de décès inférieur de 37 pour cent. À dix ans, 84 pour cent étaient en vie contre 75,2 pour cent, et 73,7 pour cent étaient sans récidive contre 62,2 pour cent (Perez et collaborateurs, 2014).

Ces chiffres proviennent de femmes traitées au début des années 2000. Le pertuzumab et les médicaments transporteurs n’existaient pas encore. Une femme chez qui l’on diagnostique aujourd’hui le même cancer reçoit un traitement anti-HER2 plus large et plus efficace que n’importe quelle participante de ces essais, et son pronostic est encore meilleur.

Quatre essais en résumé

Essais clés du trastuzumab
Essai	Patients	Résultat
NSABP B-31 et NCCTG N9831, 2014	4 046 femmes avec un cancer du sein au stade précoce	Survie à dix ans de 84 contre 75,2 pour cent
PERSEPHONE, 2019	4 088 femmes avec un cancer du sein au stade précoce	Six mois aussi efficaces que douze, avec moins de toxicité cardiaque
HannaH, 2012	596 patientes traitées avant la chirurgie	Injection sous la peau aussi efficace que la perfusion
ToGA, 2010	594 patients avec un cancer propagé de l’estomac ou de la jonction	Survie médiane de 13,8 contre 11,1 mois, sans augmentation des effets indésirables graves ni des événements cardiaques

Le cœur

L’effet indésirable qui compte. Les autres, frissons et fièvre lors de la première perfusion, fatigue et diarrhée, restent légers, et aucun d’eux n’a jamais conduit un nombre notable de patientes des grands essais à arrêter le médicament, ce qui explique pourquoi le cœur a sa propre section et pourquoi les autres tiennent en une phrase.

Ce qui se passe

HER2 aide aussi les cellules du muscle cardiaque à faire face au stress. Le bloquer peut affaiblir la pompe cardiaque, ce qui se mesure par une baisse de la fraction d’éjection, la part du sang que le ventricule gauche expulse à chaque battement. Cela provoque des signes d’insuffisance cardiaque chez une petite minorité, et une baisse silencieuse à l’examen chez un plus grand nombre.

Mon cœur va-t-il récupérer ?

Chez la quasi-totalité des patientes, oui. À la différence des lésions cardiaques dues à la chimiothérapie par anthracyclines, qui sont définitives, l’affaiblissement lié au trastuzumab régresse lorsque le médicament est suspendu, en quelques semaines à quelques mois, et la plupart des patientes reprennent et terminent leur traitement une fois l’examen redevenu normal. Le risque est plus élevé après des anthracyclines, au-delà de 65 ans, en cas d’hypertension artérielle ou de maladie cardiaque préexistante, et ces patientes sont surveillées de plus près.

Surveillance

Une échocardiographie ou une scintigraphie cardiaque avant la première dose, comme examen de référence.
Le même examen tous les trois mois pendant le traitement, et plus tôt en cas d’essoufflement, de gonflement des chevilles ou de palpitations.
Une suspension et un avis cardiologique si la fraction d’éjection baisse de dix points ou passe sous 50 pour cent, avec des médicaments pour soutenir le cœur et un examen de contrôle avant la reprise.

Dans PERSEPHONE, 8 pour cent des patientes ont arrêté le trastuzumab plus tôt en raison de problèmes cardiaques dans le groupe de douze mois contre 3 pour cent dans le groupe de six mois (Earl et collaborateurs, 2019). Un traitement plus court ménage le cœur, et pour les patientes dont l’examen cardiaque baisse, ce compromis mérite d’être discuté.

Les biosimilaires

Ce qu’est un biosimilaire

Une copie d’un anticorps fabriquée par une autre société une fois le brevet d’origine expiré, approuvée seulement après que des essais ont montré les mêmes concentrations sanguines, le même effet et les mêmes effets indésirables. Plusieurs biosimilaires du trastuzumab ont été approuvés en Europe et aux États-Unis depuis 2017.

Changer de produit et choisir

Les biosimilaires sont-ils aussi bons qu’Herceptin ?

Pour les patientes étudiées, oui. Chaque biosimilaire a fait l’objet d’un essai randomisé contre le produit d’origine, la plupart du temps dans la situation avant la chirurgie où le taux de réponse complète est une mesure sensible, et aucun n’a montré de différence significative. Les autorités autorisent un biosimilaire pour toutes les indications approuvées du produit d’origine. La différence pratique tient au prix et à la disponibilité, et une patiente peut recevoir un biosimilaire dans un pays et le produit d’origine dans un autre sans aucune perte d’efficacité.

L’hôpital consigne le produit et le lot pour chaque dose, afin qu’une patiente qui poursuit son traitement dans son pays puisse montrer exactement ce qui lui a été administré.

Les biosimilaires n’existent que pour le trastuzumab intraveineux. La forme sous-cutanée, lorsqu’elle est disponible, est le produit d’origine.

Traitement des patients venus de l’étranger

Le trastuzumab se poursuit pendant un an dans le cancer du sein au stade précoce et sans terme fixé dans la maladie propagée, si bien que les patients venus de l’étranger viennent de trois façons. Pour la chirurgie et le traitement qui l’entoure, en commençant par la chimiothérapie et les médicaments anti-HER2 avant l’opération, avec une durée de séjour de quatre à six mois au total, répartie en blocs avec des pauses au domicile. Pour un début ici, les premiers cycles, le test HER2 si nécessaire et l’examen cardiaque, puis une poursuite au pays selon le même protocole. Ou pour un deuxième avis sur l’examen anatomopathologique et sur le plan de traitement, avec un traitement effectué au pays. Ce dont l’équipe a besoin, c’est du compte rendu anatomopathologique avec le score HER2 et, si possible, des blocs, des examens d’extension sous forme de fichiers d’images, de la liste des médicaments, de toute chimiothérapie antérieure avec les doses, et d’un examen cardiaque récent. L’équipe d’oncologie médicale examine le dossier sans frais et répond avec le plan de traitement et le coût.

Organisation

Un coordinateur du bureau des patients internationaux prend en charge l’organisation depuis le premier message jusqu’à la sortie et répond sur le même numéro WhatsApp une fois que vous êtes rentré chez vous. Le bureau travaille en anglais, arabe, français, russe, serbe, roumain et espagnol et réserve des interprètes pour les autres langues, et il organise la lettre d’invitation pour le visa, les transferts depuis l’aéroport, les trajets quotidiens et l’hébergement près de l’hôpital. Repas halal, végétariens et adaptés au diabète, une salle de prière sur place, et une femme médecin sur demande chaque fois que le planning le permet.

Aptitude à prendre l’avion

Le lendemain d’une dose de trastuzumab seul. Après des cycles de chimiothérapie, l’oncologue fixe la date selon la numération sanguine, une semaine après le cycle pour la plupart des patients.

Une année de traitement

Longue. Légère.

Pour la plupart des femmes, la partie difficile du traitement du cancer du sein HER2 positif se situe dans les quatre à six premiers mois, quand la chimiothérapie accompagne les anticorps et que les cheveux, la numération sanguine et l’énergie en pâtissent. Après la chirurgie, la chimiothérapie est terminée pour la grande majorité, et il ne reste que le trastuzumab toutes les trois semaines, parfois avec du pertuzumab, pour le reste de l’année. Les cheveux repoussent. Le travail reprend. La plupart des femmes reprennent aussi les voyages et le sport, et la visite de toutes les trois semaines devient une routine faite d’une prise de sang, d’une courte consultation et d’une perfusion d’une demi-heure ou d’une injection de cinq minutes. L’examen cardiaque tous les trois mois rythme l’année, et une baisse à cet examen est la seule chose qui l’interrompe, pendant quelques semaines au plus dans la quasi-totalité des cas. Les patientes qui vivent à l’étranger peuvent terminer cette seconde moitié de l’année chez elles, puisque le médicament, la dose et la surveillance sont les mêmes partout, et l’oncologue d’ici relit chaque examen cardiaque et répond aux questions de l’oncologue sur place.

Le suivi se poursuit au-delà de la dernière dose. L’hormonothérapie se poursuit pendant des années dans les tumeurs qui portent les deux récepteurs, une mammographie est faite chaque année, et une patiente qui reste en bonne santé pendant cinq ans a, en règle générale, laissé le cancer derrière elle. Cet objectif, la plupart l’atteignent.

Coût

Un chiffre par cycle, après l’examen du dossier.

Ce que couvre un devis pour le trastuzumab
Élément	Généralement inclus	Facturé à part
Le médicament	Dose du cycle, produit d’origine ou biosimilaire, perfusion ou injection	Pertuzumab, chimiothérapie, trastuzumab emtansine
La visite	Consultation, analyses de sang, administration, surveillance	Hospitalisation pour un effet indésirable
Examens et imagerie	Rien au-delà des analyses de sang de routine	Test HER2, examens cardiaques tous les trois mois, examens d’extension

Comparer les devis

Les prix du biosimilaire et du produit d’origine diffèrent, et les doses calculées selon le poids et les doses fixes diffèrent aussi. Comparez des devis portant sur le même produit, la même voie d’administration et les mêmes prestations, et demandez si les examens cardiaques sont compris dans le chiffre.

References

Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752.
Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE). 4-year disease-free survival results of a randomized phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10191):2599-2612.
Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study). A phase 3, open-label, multicentre, randomized trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):869-878.
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (ToGA). A phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.

Note de l'éditeur

Rédigé par l'équipe éditoriale médicale de Biruni Hospital. Vérifié par Pr Hilmi APAK, Hématologie et oncologie pédiatriques.

Vérifié médicalement par

Pr Hilmi APAK

Hématologie et oncologie pédiatriques

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