Oncologie médicale

Chimiothérapie FOLFOXIRI

Le protocole FOLFOXIRI associe fluorouracile, leucovorine, oxaliplatine et irinotécan toutes les deux semaines, avec une pompe portable de 48 heures, en premier traitement du cancer colorectal métastatique. Administré avec du bevacizumab chez les patients en bon état général, il fait régresser davantage de tumeurs et prolonge la survie par rapport à une chimiothérapie à deux médicaments, et il peut rendre opérables des métastases hépatiques. Nos oncologues vérifient la DPD et les gènes tumoraux avant le premier cycle et assurent votre suivi une fois rentré chez vous.

À propos de ce département

Oncologie médicale

La plupart des chimiothérapies du cancer colorectal utilisent deux médicaments à la fois. Le FOLFOXIRI en associe trois, pour les patients en état de bénéficier de cette intensité.

Le FOLFOXIRI est un protocole de chimiothérapie qui associe fluorouracile, leucovorine, oxaliplatine et irinotécan, administré toutes les deux semaines, le fluorouracile étant perfusé pendant 48 heures au moyen d’une petite pompe portable. Les oncologues l’utilisent surtout en premier traitement du cancer colorectal métastatique non résécable, en association avec le bevacizumab. Comparé au protocole à deux médicaments FOLFIRI, il a fait passer la proportion de patients dont la tumeur a régressé de 41 à 66 pour cent et la survie médiane de 16,7 à 22,6 mois (Falcone et collaborateurs, Journal of Clinical Oncology, 2007). Une analyse groupée de cinq essais avec bevacizumab a montré une survie médiane de 28,9 mois contre 24,5 mois avec deux médicaments, et un nombre plus élevé de patients dont les métastases hépatiques ou pulmonaires ont pu ensuite être retirées (Cremolini et collaborateurs, 2020). Le médicament supplémentaire entraîne davantage d’effets indésirables, si bien que ce protocole convient aux patients en bon état général et âgés de moins de 75 ans environ. Cette page explique les médicaments, la comparaison du protocole avec FOLFOX, FOLFIRI et FOLFIRINOX, les patients concernés, les résultats des essais, la possibilité de rendre une chirurgie réalisable, le déroulement du cycle et les effets indésirables, ainsi que les modalités d’organisation pour les patients venant de l’étranger à l’Hôpital universitaire Biruni à Istanbul.

Pourcentage de patients dont la tumeur a régressé sous FOLFOXIRI, contre 41 pour cent sous FOLFIRI

28,9

Mois de survie médiane sous FOLFOXIRI avec bevacizumab dans cinq essais groupés, contre 24,5 mois avec deux médicaments

Pourcentage de patients dont les métastases ont ensuite été retirées complètement, contre 12 pour cent avec deux médicaments

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Ce qu’est le FOLFOXIRI

Le FOLFOXIRI est la chimiothérapie standard la plus intensive du cancer colorectal métastatique. Il échange davantage d’effets indésirables contre une régression tumorale plus importante et une survie plus longue.

Le protocole utilise en même temps les deux socles de chimiothérapie du cancer colorectal. Le FOLFOX associe le fluorouracile à l’oxaliplatine, le FOLFIRI l’associe à l’irinotécan, et le FOLFOXIRI administre les trois médicaments actifs au cours du même cycle. La leucovorine est une vitamine qui renforce l’action du fluorouracile. Le groupe italien GONO l’a mis au point au début des années 2000 et l’a évalué dans une série d’essais qui ont façonné son utilisation actuelle.

Le FOLFOXIRI était administré sous la forme d’irinotécan 165 mg/m2 au jour 1, d’oxaliplatine 85 mg/m2 au jour 1, de leucovorine 200 mg/m2 au jour 1 et de fluorouracile 3 200 mg/m2 en perfusion continue de 48 heures débutant au jour 1, toutes les 2 semaines (Falcone et collaborateurs, 2007).

Les quatre médicaments
Médicament	Mode d’action	Administration
Fluorouracile, 5-FU	Bloque les éléments constitutifs de l’ADN	Perfusion de 48 heures par pompe portable
Leucovorine	Renforce l’effet du fluorouracile	Perfusion sur deux heures
Oxaliplatine	Se lie à l’ADN et empêche sa réplication	Perfusion sur deux heures
Irinotécan	Bloque la topoisomérase I, une enzyme nécessaire à la réplication de l’ADN	Perfusion sur une heure

Le nom

FOL pour acide folinique, c’est-à-dire la leucovorine. F pour fluorouracile. OX pour oxaliplatine. IRI pour irinotécan.

FOLFOXIRI, FOLFOX, FOLFIRI et FOLFIRINOX

Comparaison des protocoles
Protocole	Médicaments	Utilisation principale
FOLFOX	Fluorouracile, leucovorine, oxaliplatine	Cancer colorectal après chirurgie et au stade métastatique, cancer de l’estomac et de l’œsophage
FOLFIRI	Fluorouracile, leucovorine, irinotécan	Cancer colorectal métastatique, en première ou deuxième ligne
FOLFOXIRI	Les quatre médicaments, sans bolus de fluorouracile, perfusion de 48 heures	Cancer colorectal métastatique, chez les patients en bon état général, en première ligne
FOLFIRINOX	Les mêmes quatre médicaments, avec un bolus de fluorouracile et une dose plus élevée d’irinotécan	Cancer du pancréas, et avant la radiochimiothérapie dans le cancer du rectum

Deux médicaments constituent le standard pour la plupart des patients. Trois médicaments sont choisis lorsque la régression compte avant tout, parce que la tumeur provoque des symptômes, croît rapidement ou empêche une opération.

Le FOLFOXIRI est-il identique au FOLFIRINOX ?

Ils contiennent les quatre mêmes médicaments et sont parfois confondus. Le FOLFIRINOX, conçu en France pour le cancer du pancréas, ajoute un bolus rapide de fluorouracile et utilise une dose plus élevée d’irinotécan. Le FOLFOXIRI, conçu en Italie pour le cancer colorectal, se passe du bolus et administre l’irinotécan en premier. Les doses et le profil d’effets indésirables diffèrent, le nom inscrit sur le plan de traitement a donc son importance.

Pourquoi trois médicaments à la fois

Enchaîner ou associer. Les oncologues en ont débattu pendant une décennie.

Pendant des années, le standard consistait à administrer deux médicaments jusqu’à leur échec, puis à passer à l’autre association. La logique semblait solide, puisque chaque patient recevait finalement les trois médicaments. En réalité, beaucoup de patients n’atteignent jamais la deuxième ligne, parce que le cancer progresse vite ou que leur état se dégrade trop après l’échec de la première ligne, et les médicaments gardés en réserve ne sont jamais utilisés. Tout administrer d’emblée garantit l’exposition aux trois médicaments, frappe la tumeur au moment où le patient est le plus solide et produit la régression la plus profonde. L’essai TRIBE2 a évalué cette question directement. Les patients recevant d’emblée FOLFOXIRI avec bevacizumab, le même protocole étant réintroduit après progression, ont vécu plus longtemps sans deuxième progression que ceux qui recevaient FOLFOX puis FOLFIRI, 19,2 mois contre 16,4.

Le prix à payer se traduit par des baisses des numérations sanguines et des diarrhées, et seuls les patients capables de les supporter reçoivent cette approche.

Qui peut en bénéficier

Les essais ont inclus des patients de 18 à 75 ans en bon état général, et des patients plus âgés uniquement s’ils étaient pleinement actifs. En pratique, le FOLFOXIRI est proposé aux patients jusqu’à 75 ans environ qui sont actifs, s’alimentent bien et ont des numérations sanguines ainsi qu’une fonction hépatique et rénale normales.

Les patients qui en tirent le plus de bénéfice

Ceux dont les métastases se limitent au foie ou aux poumons et pourraient devenir résécables, ceux qui présentent une masse tumorale importante responsable de symptômes, et ceux porteurs d’une mutation RAS ou d’une tumeur primitive du côlon droit, chez qui les anticorps anti-EGFR sont inefficaces.

Situations qui déconseillent le FOLFOXIRI
Situation	Raison	Alternative
Âge supérieur à 75 ans ou état général limité	Risque plus élevé d’effets indésirables graves	FOLFOX ou FOLFIRI, ou capécitabine seule
Atteinte nerveuse préexistante	L’oxaliplatine l’aggrave	FOLFIRI
Activité enzymatique DPD diminuée	Le fluorouracile s’accumule à des taux toxiques	Dose réduite ou autre protocole
Fonction intestinale altérée ou occlusion récente	Risque de diarrhée et de perforation	Chirurgie ou pose d’une endoprothèse au préalable

Les tests tumoraux précèdent le choix du protocole. Ils déterminent le médicament associé et remplacent parfois entièrement la chimiothérapie.

Tests tumoraux avant de commencer
Test	Résultat	Signification
RAS, KRAS et NRAS	Muté ou sauvage	Muté signifie bevacizumab comme médicament associé
BRAF V600E	Présent chez moins d’un patient sur dix	Cancer agressif, avec traitement ciblé en deuxième ligne
Réparation des mésappariements ou MSI	Déficiente, MSI-high	Immunothérapie en premier, à la place de la chimiothérapie
HER2	Amplifié chez quelques pour cent des patients	Traitement ciblant HER2 plus tard

Résultats

Les patients assignés au FOLFOXIRI plus bevacizumab ont eu une survie globale significativement plus longue que ceux assignés aux doublets plus bevacizumab, médiane de 28,9 contre 24,5 mois, ainsi que des taux de réponse objective et de résection R0 plus élevés, au prix d’une augmentation modérée de la toxicité (Cremolini et collaborateurs, 2020).

Les principaux essais
Essai	Comparaison	Résultat principal
GONO, 244 patients	FOLFOXIRI contre FOLFIRI	Réponse 66 contre 41 pour cent, survie 22,6 contre 16,7 mois
TRIBE, 508 patients	FOLFOXIRI avec bevacizumab contre FOLFIRI avec bevacizumab	Délai avant progression 12,1 contre 9,7 mois, réponse 65 contre 53 pour cent
TRIBE2, 679 patients	FOLFOXIRI d’emblée puis réintroduction contre FOLFOX puis FOLFIRI, tous avec bevacizumab	Délai jusqu’à la deuxième progression 19,2 contre 16,4 mois
Analyse groupée de cinq essais, 1 697 patients	FOLFOXIRI avec bevacizumab contre deux médicaments avec bevacizumab	Survie 28,9 contre 24,5 mois

Une remarque sur BRAF

L’analyse groupée n’a retrouvé aucun bénéfice supplémentaire du troisième médicament dans les tumeurs porteuses d’une mutation BRAF, ce qui avait pourtant été l’une des premières raisons de l’utiliser dans ce groupe (Cremolini et collaborateurs, 2020).

Faire régresser les tumeurs en vue d’une chirurgie

Métastases hépatiques

Traitement de conversion

Lorsque le cancer colorectal s’est étendu au foie en trop d’endroits, ou trop près des gros vaisseaux, pour être retiré en toute sécurité, une chimiothérapie intensive peut faire régresser les lésions jusqu’à rendre une opération possible. Cette approche s’appelle la conversion. Le chirurgien hépatique revoit les images tous les deux à trois cycles.

La chirurgie est planifiée une fois que les lésions ont suffisamment régressé, en général après quatre à six cycles, car une chimiothérapie plus longue peut léser le foie lui-même. Le bevacizumab est arrêté au moins six semaines avant l’opération. Les lésions qui disparaissent sur les images sont tout de même repérées ou retirées lorsque c’est possible, car un reliquat microscopique de cancer subsiste souvent. L’ablation, la radiothérapie ou une chirurgie en deux temps peuvent compléter ce que la chirurgie seule ne peut pas accomplir.

Ce que montrent les chiffres

Le taux de résection secondaire R0 des métastases était plus élevé dans le bras FOLFOXIRI, 15 pour cent contre 6 pour cent pour l’ensemble des patients et 36 pour cent contre 12 pour cent chez les patients présentant uniquement des métastases hépatiques (Falcone et collaborateurs, 2007).

Bevacizumab ou anticorps anti-EGFR

Le FOLFOXIRI est presque toujours administré avec un anticorps ciblé. Le bevacizumab, qui bloque le signal de vascularisation VEGF, est le médicament associé évalué dans les grands essais et le choix standard. Le panitumumab et le cétuximab, qui bloquent le récepteur EGFR, n’agissent que dans les tumeurs sans mutation RAS ni BRAF qui débutent du côté gauche du côlon.

Choix du médicament associé
Profil tumoral	Médicament habituellement associé au FOLFOXIRI	Remarque
RAS muté, quel que soit le côté	Bevacizumab	L’association évaluée dans TRIBE et TRIBE2
RAS et BRAF sauvages, côté droit	Bevacizumab	Les anticorps anti-EGFR agissent mal du côté droit
RAS et BRAF sauvages, côté gauche	FOLFOX ou FOLFIRI avec panitumumab ou cétuximab	L’ajout du troisième médicament au traitement anti-EGFR n’a montré aucun gain net dans TRIPLETE
BRAF V600E	Bevacizumab, ou deux médicaments	Traitement ciblé par encorafénib et cétuximab plus tard

Le médicament associé dépend des gènes de la tumeur et de l’endroit du côlon où le cancer a débuté.

Le cycle de traitement

Jour 1 à l’hôpital de jour

Numération sanguine et bilan biochimique. Médicaments contre les nausées. Irinotécan sur une heure, puis oxaliplatine et leucovorine ensemble sur deux heures, avec bevacizumab si prévu. La pompe de fluorouracile est raccordée à la chambre implantable avant votre départ.

Un cycle de deux semaines

Deux semaines de FOLFOXIRI
Jour	Ce qui se passe	Où
Jour 1	Perfusions d’environ quatre heures, pompe raccordée	Hôpital de jour
Jours 1 à 3	Le fluorouracile est délivré par la pompe pendant 48 heures	Domicile ou hôtel
Jour 3	Pompe débranchée, chambre implantable rincée	Hôpital de jour, 15 minutes
Jours 4 à 14	Récupération, numérations sanguines les plus basses vers le 7e au 10e jour	Domicile
Tous les quatre cycles	Imagerie pour mesurer la réponse	Service d’imagerie

Effets indésirables

Effets indésirables graves avec FOLFOXIRI et bevacizumab par rapport à deux médicaments
Effet indésirable, grade 3 ou 4	Trois médicaments	Deux médicaments
Baisse des polynucléaires neutrophiles	45,8 pour cent	21,5 pour cent
Fièvre avec neutrophiles bas	6,3 pour cent	3,7 pour cent
Diarrhée	17,8 pour cent	8,4 pour cent

Les nausées, la fatigue, les aphtes et la perte de cheveux sont fréquents et le plus souvent légers. L’irinotécan peut provoquer des crampes, des sueurs et un larmoiement pendant la perfusion, qui cèdent avec une injection d’atropine. Des injections de facteurs de croissance protègent la numération des globules blancs lorsque c’est nécessaire.

Atteinte nerveuse liée à l’oxaliplatine

L’oxaliplatine provoque des fourmillements dans les doigts et une sensibilité au froid, d’abord autour de la bouche et de la gorge après chaque dose, puis dans les mains et les pieds. L’oxaliplatine est suspendue ou arrêtée avant que l’atteinte ne devienne durable.

Une fièvre de 38 degrés ou plus.
Plus de quatre selles liquides supplémentaires par jour, ou une diarrhée que le lopéramide ne contrôle pas.
Un engourdissement qui rend difficile le boutonnage ou l’écriture.

Vérifier la DPD avant la première dose

Une enzyme appelée DPD dégrade le fluorouracile. Environ une personne sur vingt a une activité réduite et une sur plusieurs centaines n’en a presque aucune, et chez elles une dose standard devient mortelle. Un test sanguin du gène DPYD ou du taux enzymatique, recommandé en Europe depuis 2020, est réalisé avant le premier cycle, et la dose est abaissée lorsque l’activité est réduite.

Après les premiers mois

Entretien

Quatre à six mois du protocole complet, soit 8 à 12 cycles, sont suivis d’un entretien plus léger par fluorouracile et leucovorine avec bevacizumab, toutes les deux semaines, jusqu’à la reprise de la maladie. Beaucoup de patients passent aux comprimés de capécitabine pour l’entretien.

Dans TRIBE2, les patients dont le cancer a progressé après l’entretien ont de nouveau reçu FOLFOXIRI avec bevacizumab, et cette stratégie s’est montrée supérieure à une séquence planifiée de protocoles à deux médicaments (Cremolini et collaborateurs, 2020).

L’oxaliplatine est souvent arrêtée plus tôt que les autres médicaments en raison de l’atteinte nerveuse, puis réintroduite plus tard si les nerfs ont récupéré. Des pauses thérapeutiques sont planifiées avec l’oncologue lorsque la maladie reste stable longtemps.

Autres utilisations

La chimiothérapie à quatre médicaments au-delà du cancer colorectal métastatique
Cancer	Protocole	Contexte
Cancer du pancréas	FOLFIRINOX ou FOLFIRINOX modifié	Maladie métastatique chez les patients en bon état général, après chirurgie, et avant chirurgie pour les tumeurs borderline
Cancer du rectum	FOLFIRINOX modifié	Avant la radiochimiothérapie et la chirurgie dans les tumeurs localement avancées
Cancer colorectal après chirurgie	Non utilisé	FOLFOX ou CAPOX restent le standard

Cancer du pancréas

Le cancer du pancréas utilise les quatre médicaments sous un autre nom et selon un autre calendrier. Un plan distinct est rédigé pour cette situation, et la réunion de concertation pluridisciplinaire pancréatique fixe la dose.

Vivre pendant le traitement

La pompe vous accompagne partout pendant deux jours.

La pompe, de la taille d’un biberon, se range dans une pochette portée à la ceinture ou en bandoulière. Vous pouvez marcher, dormir et vous doucher avec précaution pendant qu’elle fonctionne. Pendant la semaine de l’oxaliplatine, évitez les boissons et les aliments froids pendant plusieurs jours, portez des gants pour ouvrir le réfrigérateur et couvrez votre bouche et votre nez à l’extérieur par temps froid, car le froid déclenche le spasme de la gorge provoqué par l’oxaliplatine. Prenez des repas petits et fréquents, buvez abondamment et gardez du lopéramide chez vous. Toute grossesse doit être évitée pendant le traitement et pendant six mois après.

Traitement des patients venant de l’étranger

Durée du séjour et aptitude à prendre l’avion

Un premier séjour d’environ trois semaines couvre la consultation, les tests tumoraux s’ils manquent, la pose de la chambre implantable, le test de la DPD et le premier cycle avec sa période de baisse des numérations sanguines. Les patients peuvent prendre l’avion une fois les numérations remontées et la pompe retirée, jamais avec la pompe raccordée.

Un coordinateur du bureau des patients internationaux gère l’organisation depuis le premier message jusqu’à la sortie et répond sur le même numéro WhatsApp une fois que vous êtes rentré chez vous. Le bureau travaille en anglais, arabe, français, russe, serbe, roumain et espagnol et réserve des interprètes pour les autres langues, et il organise la lettre d’invitation pour le visa, les transferts aéroport, les transports quotidiens et l’hébergement près de l’hôpital. Repas halal, végétariens et pour diabétiques, salle de prière sur place, et médecin femme sur demande lorsque le planning le permet.

Deux façons de mener le traitement à son terme

Ici ou chez vous

Certains patients restent à Istanbul pour toute l’induction de 8 à 12 cycles, soit environ quatre à six mois, le chirurgien hépatique revoyant les images sur place. D’autres reçoivent les premiers cycles ici et poursuivent avec un oncologue dans leur pays en suivant notre plan écrit, en revenant pour les examens d’imagerie et la décision chirurgicale.

Avant la première visite, nous avons besoin du compte rendu anatomopathologique, des éventuels résultats RAS, BRAF et réparation des mésappariements, des scanners ou IRM récents sous forme de fichiers d’images, et d’un résumé des traitements reçus jusqu’ici. Lorsque les tests tumoraux manquent, les blocs tissulaires peuvent être envoyés à l’avance afin que les résultats soient prêts pour la consultation.

Coût

Le protocole est tarifé par cycle de deux semaines. Le total dépend de la surface corporelle, de l’anticorps associé, du nombre de cycles et de la nécessité ou non d’injections de facteurs de croissance.

Ce que couvre un devis pour le FOLFOXIRI
Élément	Inclus	Facturé séparément
Chimiothérapie	Les quatre médicaments et la pompe pour chaque cycle	Bevacizumab ou anticorps anti-EGFR, lorsqu’ils sont chiffrés à part
Journée de traitement	Consultation, analyses de sang, place en hôpital de jour, débranchement de la pompe	Hospitalisation pour fièvre ou diarrhée
Avant de commencer	Consultation de planification	Pose de la chambre implantable, test de la DPD, tests des gènes tumoraux, imagerie

Comparez les devis pour le même nombre de cycles, avec et sans l’anticorps, et demandez si la pose de la chambre implantable et la pompe sont incluses.

Références

Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676.
Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371(17):1609-1618.
Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2). A multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497-507.
Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38(28):3314-3324.

Note de l'éditeur

Rédigé par l'équipe éditoriale médicale de Biruni Hospital. Vérifié par Pr Hilmi APAK, Hématologie et oncologie pédiatriques.

Vérifié médicalement par

Pr Hilmi APAK

Hématologie et oncologie pédiatriques

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