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Chimiothérapie FOLFIRINOX
Oncologie médicale

Chimiothérapie FOLFIRINOX

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Après une chirurgie du cancer du pancréas, six mois de FOLFIRINOX ont fait passer la survie médiane de 35 à 54 mois. Le FOLFIRINOX figure aussi parmi les protocoles de chimiothérapie les plus difficiles à supporter.

Le FOLFIRINOX associe quatre médicaments anciens, le fluorouracile, la leucovorine, l’irinotécan et l’oxaliplatine, toutes les deux semaines, avec une pompe portable qui fonctionne pendant deux jours à domicile. Dans l’essai qui l’a fait connaître, les patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique ont vécu en médiane 11,1 mois contre 6,8 avec la gemcitabine, et leur qualité de vie s’est maintenue plus longtemps malgré un protocole plus lourd. Il convient aux patients en bon état général, et cet état général est la première chose à évaluer. Envoyez-nous votre compte rendu d’anatomopathologie, vos examens d’imagerie et vos analyses de sang, et un oncologue médical vous dira si le protocole complet, une version modifiée ou une alternative plus douce vous convient.

54,4 contre 35,0
Mois de survie médiane après chirurgie, face à la gemcitabine
11,1 contre 6,8
Mois de survie médiane, maladie métastatique
Toutes les 2 semaines
Perfusion en hôpital de jour, puis 46 heures sous pompe à domicile
Gratuit
Examen de votre dossier par l’oncologue
Consultation gratuite

Qu’est-ce que le FOLFIRINOX ?

Le nom décrit son contenu. FOL pour acide folinique, aussi appelé leucovorine. F pour fluorouracile. IRIN pour irinotécan. OX pour oxaliplatine. Chacun des quatre était utilisé depuis des décennies seul ou par paires, dans le cancer colorectal et le cancer de l’estomac, lorsqu’une équipe française les a réunis tous les quatre dans les années 2000 pour le cancer du pancréas, une maladie contre laquelle la chimiothérapie n’avait presque rien obtenu, le médicament standard de l’époque, la gemcitabine, ajoutant des semaines et non des mois de survie et faisant régresser la tumeur chez moins d’un patient sur dix. L’association attaque les cellules cancéreuses de trois façons différentes à la fois. C’est ce qui la rend efficace. C’est aussi ce qui la rend difficile.


Comparé à la gemcitabine, le FOLFIRINOX a été associé à un bénéfice de survie et à une toxicité accrue. Le FOLFIRINOX est une option pour le traitement des patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique et en bon état général.
Conroy et collaborateurs, New England Journal of Medicine, 2011
Les quatre médicaments, un par un

L’oxaliplatine, un sel de platine, endommage l’ADN et s’administre en perfusion de deux heures. Son effet indésirable caractéristique est l’atteinte des nerfs, d’abord sous forme de fourmillements des doigts et de la bouche déclenchés par le froid, puis d’un engourdissement qui peut durer.

L’irinotécan bloque une enzyme dont les cellules cancéreuses ont besoin pour copier leur ADN, et sa perfusion dure 90 minutes. La diarrhée est sa marque.

La leucovorine est une vitamine qui renforce l’action du fluorouracile, administrée en deux heures en même temps que l’irinotécan. Le fluorouracile lui-même bloque les éléments constitutifs de l’ADN et s’administre par une petite pompe portable pendant 46 heures à domicile. Une chambre implantable sous la peau est donc nécessaire avant le premier cycle.

Quand est-il utilisé ?

Le cancer du pancréas dans trois situations

Après la chirurgie. Six mois de FOLFIRINOX modifié constituent le standard pour les patients en bon état général dont le cancer du pancréas a été retiré, depuis l’essai PRODIGE 24 décrit plus bas.

Avant la chirurgie ou à sa place. Lorsque la tumeur entoure les gros vaisseaux et ne peut pas être retirée au moment du diagnostic, le FOLFIRINOX est administré en premier, parfois suivi d’une radiothérapie, et un quart des patients des études regroupées ont pu être opérés ensuite.

Dans la maladie métastatique. Pour les patients en bon état général, il est l’un des deux standards de première ligne, aux côtés de la gemcitabine associée au nab-paclitaxel, et un protocole apparenté appelé NALIRIFOX les a rejoints.

Le cancer colorectal l’utilise aussi.

Les quatre mêmes médicaments, à des doses légèrement différentes et sous le nom de FOLFOXIRI, sont utilisés dans le cancer colorectal métastatique chez les patients en bon état général dont les métastases hépatiques pourraient devenir opérables, ainsi que dans certains cancers de l’estomac et des voies biliaires.

Ce que les essais ont montré

Comment lire le tableau

Deux des essais ont comparé le FOLFIRINOX à la gemcitabine, le médicament qu’il a remplacé, chez des patients atteints tous de la même maladie et répartis au hasard. Ce sont les preuves les plus solides. La méta-analyse portant sur la maladie localement avancée a regroupé des études sans groupe de comparaison, et les auteurs eux-mêmes ont demandé un essai randomisé pour la confirmer.

Le bon état général était un ticket d’entrée. Chaque essai du tableau a inclus des patients capables de s’occuper d’eux-mêmes et de passer la plus grande partie de la journée hors du lit. Les résultats ne s’appliquent pas aux patients fragiles, ictériques ou très affaiblis.

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Essais du FOLFIRINOX et de ses variantes
Situation Essai Comparaison Résultat Toxicité
Cancer du pancréas métastatique PRODIGE 4, 342 patients, New England Journal of Medicine 2011 FOLFIRINOX contre gemcitabine Survie médiane 11,1 contre 6,8 mois. Réponse 31,6 contre 9,4 pour cent. Qualité de vie maintenue plus longtemps Plus d’effets indésirables. Neutropénie fébrile 5,4 pour cent
Après chirurgie d’un cancer du pancréas PRODIGE 24, 493 patients, New England Journal of Medicine 2018 FOLFIRINOX modifié contre gemcitabine pendant 24 semaines Survie médiane 54,4 contre 35,0 mois. Vivants à trois ans 63,4 contre 48,6 pour cent Événements de grade 3 ou 4 75,9 contre 52,9 pour cent
Cancer du pancréas localement avancé Méta-analyse de 13 études, 689 patients, Lancet Oncology 2016 Pas de groupe de comparaison Survie médiane 24,2 mois. Résection ultérieure chez 25,9 pour cent, avec marges saines chez 78 pour cent d’entre eux 60 événements graves pour 100 patients. Aucun décès lié à la toxicité
Cancer du pancréas métastatique NAPOLI 3, 770 patients, Lancet 2023 NALIRIFOX contre gemcitabine associée au nab-paclitaxel Survie médiane 11,1 contre 9,2 mois Grade 3 ou plus 87 contre 86 pour cent
Cancer colorectal métastatique GONO, 244 patients, Journal of Clinical Oncology 2007 FOLFOXIRI contre FOLFIRI Réponse 66 contre 41 pour cent. Survie médiane 22,6 contre 16,7 mois. Métastases hépatiques retirées chez 36 contre 12 pour cent Atteinte des nerfs 19 contre 0 pour cent. Neutropénie sévère 50 contre 28 pour cent

En quoi consiste un cycle, et quels sont les effets indésirables ?

  1. Jour un, le matin. Numération sanguine, bilan rénal et hépatique, contrôle du poids et des symptômes. Médicaments contre les nausées et atropine, qui prévient la diarrhée précoce provoquée par l’irinotécan.
  2. Jour un, en hôpital de jour. Oxaliplatine en deux heures, puis irinotécan avec leucovorine en 90 minutes à deux heures. Quatre à cinq heures au total.
  3. Jour un, l’après-midi. La pompe de fluorouracile est raccordée à la chambre implantable, un petit flacon porté dans une sacoche. Vous rentrez chez vous ou à l’hôtel avec elle.
  4. Jour trois. La pompe est débranchée, à l’hôpital ou par une infirmière à domicile. Une injection de facteur de croissance pour protéger les globules blancs est faite dans de nombreux services.
  5. Jours quatre à quatorze. Récupération, avec le point le plus bas de la numération entre le huitième et le douzième jour, quand l’infection est la plus dangereuse et qu’il vaut mieux éviter la foule, les visiteurs malades et les aliments crus.
  • La fatigue, la plainte la plus fréquente, maximale pendant la première semaine de chaque cycle.
  • Les nausées, contrôlées chez la plupart des patients par les comprimés remis pour la maison.
  • La diarrhée, due à l’irinotécan, traitée dès la première selle liquide par du lopéramide selon un schéma expliqué par l’infirmière.
  • Les fourmillements et la sensibilité au froid des mains, des pieds et de la bouche, dus à l’oxaliplatine. Évitez les boissons froides pendant quelques jours.
  • La baisse des globules blancs pendant la deuxième semaine, l’effet indésirable qui fait d’une fièvre une urgence et la raison pour laquelle une injection de facteur de croissance est faite après chaque pompe dans de nombreux services.
  • L’éclaircissement des cheveux, les aphtes et la perte d’appétit.
  1. Une température de 38 degrés ou plus, ou des frissons, à tout moment.
  2. Une diarrhée de plus de quatre fois par jour malgré le lopéramide, ou toute diarrhée avec fièvre.
  3. Des vomissements qui vous empêchent de boire.
  4. Une douleur thoracique, un essoufflement, ou un bras douloureux et gonflé du côté de la chambre implantable.
  5. Une pompe qui sonne, qui fuit ou qui s’est arrêtée.
La fièvre est une urgence
Une température de 38 degrés ou plus pendant la deuxième semaine d’un cycle peut signifier une infection avec presque aucun globule blanc pour la combattre. Elle se traite par antibiotiques intraveineux le jour même, et attendre le matin est l’erreur à éviter. Rendez-vous au service d’urgence le plus proche et dites que vous recevez du FOLFIRINOX.

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Fréquence des principaux problèmes dans les essais
Problème Essai Fréquence
Fièvre avec globules blancs bas Cancer du pancréas métastatique, PRODIGE 4 5,4 pour cent
Tout événement de grade 3 ou 4 Après chirurgie, PRODIGE 24, protocole modifié 75,9 pour cent, contre 52,9 avec la gemcitabine
Événements de grade 3 ou 4 pour 100 patients Maladie localement avancée, méta-analyse 60,4
Atteinte des nerfs, grade 2 ou 3 Cancer colorectal, FOLFOXIRI 19 pour cent
Neutropénie sévère Cancer colorectal, FOLFOXIRI 50 pour cent

Le traitement adjuvant par un protocole FOLFIRINOX modifié a entraîné une survie significativement plus longue que la gemcitabine chez les patients opérés d’un cancer du pancréas, au prix d’une incidence plus élevée d’effets toxiques.
PRODIGE 24, New England Journal of Medicine, 2018
FOLFIRINOX modifié
Le protocole initial comprenait un bolus rapide de fluorouracile avant la pompe et une dose complète d’irinotécan. La version modifiée supprime le bolus et abaisse l’irinotécan de 180 à 150 milligrammes par mètre carré, et c’est la version que reçoivent aujourd’hui la plupart des patients, y compris dans l’essai après chirurgie. Les doses sont encore réduites, ou certains médicaments suspendus, lorsque les effets indésirables s’accumulent, et l’oxaliplatine est souvent arrêtée après quatre à six cycles en cas d’atteinte des nerfs, les autres médicaments étant poursuivis.
Qui ne doit pas recevoir le FOLFIRINOX complet

Les patients qui passent une grande partie de la journée au lit, les patients de plus de 75 ans ayant d’autres maladies et les patients dont la bilirubine dépasse une fois et demie la normale étaient exclus des essais, et ils tolèrent moins bien ce protocole. L’ictère doit d’abord être levé par une endoprothèse biliaire. Pour eux, la gemcitabine associée au nab-paclitaxel, la gemcitabine seule ou une association plus douce de deux médicaments est le meilleur choix.

Deux analyses de sang passent en premier. Un test DPD recherche un déficit de l’enzyme qui dégrade le fluorouracile, déficit qui peut rendre dangereuse une dose normale, et les autorités européennes le recommandent avant le fluorouracile depuis 2020. Un test UGT1A1 montre qui élimine lentement l’irinotécan. L’un ou l’autre résultat conduit à une dose plus faible, et le traitement se poursuit.


Jours à Istanbul, et comment un traitement se partage avec le pays d’origine

Douze cycles sur six mois forment un traitement complet. Peu de patients le passent à l’étranger. Le plan habituel est d’une à deux semaines ici, et c’est la durée de séjour dont la majorité a besoin. Elle couvre la consultation et le bilan d’extension, le test DPD, la réunion de concertation pluridisciplinaire, la pose de la chambre implantable en ambulatoire, le premier cycle avec sa pompe, et un contrôle la deuxième semaine, quand la numération sanguine est au plus bas. Le protocole et les doses sont ensuite rédigés pour votre propre oncologue, et les cycles restants sont administrés chez vous, où les médicaments sont largement disponibles et peu coûteux.

La chirurgie modifie le calendrier. L’opération et la convalescence prennent deux à trois semaines, et la chimiothérapie qui suit commence huit à douze semaines plus tard, chez vous ou ici, une fois la cicatrice guérie et le patient capable de s’alimenter suffisamment pour supporter six mois de traitement. Prendre l’avion est sans danger une fois la pompe retirée et la numération sanguine remontée, ce qui revient à éviter les jours huit à douze d’un cycle.

Ce qui détermine le coût

Les quatre médicaments sont anciens et génériques, de sorte que les médicaments eux-mêmes représentent une part modeste de la facture. Le temps passé en hôpital de jour, la pompe et ses consommables, les injections de facteur de croissance, les médicaments contre les nausées et les analyses de sang avant chaque cycle constituent le reste, la pose de la chambre implantable est une intervention unique payée une seule fois au début, et comme l’ensemble du protocole n’est plus sous brevet, l’écart entre un devis soigné et un devis négligent tient presque entièrement à ces éléments d’accompagnement. La chimiothérapie elle-même est peu coûteuse. Une hospitalisation pour fièvre ou diarrhée est la plus grande inconnue, et un devis doit en indiquer le tarif journalier.

Les forfaits publiés par des hôpitaux d’Istanbul pour la chimiothérapie du cancer du pancréas portent sur un traitement de quatre cycles sur environ deux mois et présentent le FOLFIRINOX comme coûtant un cinquième à un tiers de plus que la gemcitabine. Demandez ce que le chiffre contient. Le facteur de croissance, la pompe et la chambre implantable comptent le plus. Votre propre chiffre suit l’examen gratuit de votre dossier.

Langue, accompagnants et suivi dans votre pays

Un coordinateur de l’équipe des patients internationaux vous est attribué dès votre premier message et reste avec vous pendant tout le séjour. L’équipe travaille en anglais, arabe, français, russe, serbe, roumain et espagnol et organise sur demande une interprétation dans d’autres langues. Une lettre d’invitation mentionnant l’hôpital et l’oncologue traitant est envoyée dix jours avant le voyage. Le bureau des patients internationaux organise le transfert depuis l’aéroport et un hôtel près de l’établissement pour vous et un accompagnant, et un accompagnant est nécessaire pendant le premier cycle. Les chambres des patients hospitalisés disposent d’un lit accompagnant. Des repas halal, végétariens et adaptés au diabète sont proposés, une salle de prière est disponible sur place, et une demande de médecin femme est transmise au service et satisfaite chaque fois que le planning le permet. De retour chez vous, le coordinateur reste joignable sur le même numéro WhatsApp, et l’oncologue d’ici examine vos analyses de sang et vos examens d’imagerie sur demande. La chirurgie, la radiothérapie et l’oncologie médicale sont réunies sur un même site, de sorte qu’une réunion de concertation recommandant une chirurgie après le FOLFIRINOX peut la programmer sans changer d’hôpital.

FAQ sur le FOLFIRINOX

Que signifie FOLFIRINOX ?
Acide folinique, fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine, quatre médicaments de chimiothérapie administrés ensemble toutes les deux semaines.
Quelle est l’efficacité du FOLFIRINOX dans le cancer du pancréas ?
Après chirurgie, la survie médiane a été de 54,4 mois contre 35,0 avec la gemcitabine. Dans la maladie métastatique, elle a été de 11,1 contre 6,8 mois. Dans la maladie localement avancée, les études regroupées ont rapporté 24,2 mois, et un quart des patients ont pu être opérés ensuite.
Combien de cycles sont administrés ?
Douze cycles sur six mois après la chirurgie, et dans la maladie métastatique aussi longtemps que le cancer répond et que les effets indésirables le permettent, souvent avec un arrêt plus précoce de l’oxaliplatine.
Quels sont les principaux effets indésirables ?
Fatigue, nausées, diarrhée, fourmillements et engourdissements déclenchés par le froid, et baisse des globules blancs qui fait de la fièvre une urgence. Le protocole modifié utilisé aujourd’hui provoque moins de problèmes que le protocole initial.
Puis-je poursuivre le traitement chez moi après l’avoir commencé à Istanbul ?
Oui. Les médicaments sont génériques et largement disponibles. Après le premier cycle et un contrôle, le plan est transmis à votre propre oncologue, et le traitement se poursuit chez vous.
Ma famille peut-elle venir avec moi ?
Oui, et un accompagnant est nécessaire pendant le premier cycle. Le bureau des patients internationaux organise un hôtel près de l’établissement.
Nos résultats soutiennent l’utilisation du protocole NALIRIFOX comme protocole de référence possible pour le traitement de première ligne de l’adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique.
NAPOLI 3, The Lancet, 2023

Références

  1. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. New England Journal of Medicine. 2011;364(19):1817-1825.
  2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(25):2395-2406.
  3. Suker M, Beumer BR, Sadot E, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncology. 2016;17(6):801-810.
  4. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10409):1272-1281.
  5. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(13):1670-1676.

Note de l'éditeur

Rédigé par l'équipe éditoriale médicale de Biruni Hospital. Vérifié par Pr Özcan YILDIZ, Oncologie médicale.

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Pr Özcan YILDIZ

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