Oncologie médicale

Traitement par ipilimumab - Yervoy

Quatre doses d’ipilimumab associées au nivolumab ont donné aux patients atteints de mélanome une survie médiane de six ans, et ont exposé la moitié d’entre eux à un effet indésirable grave. Ces deux faits appartiennent à la même phrase. Ce guide explique où le médicament agit, quels cancers il traite, comment l’intestin et les glandes hormonales sont surveillés, et comment neuf semaines de traitement sont organisées.

À propos de ce département

Oncologie médicale

L’ipilimumab a été le premier médicament dont il a été démontré qu’il prolonge la vie dans le mélanome métastatique. Associé au nivolumab, la survie médiane a atteint six ans.

Ces chiffres proviennent du rapport à dix ans de l’étude CheckMate 067. La même association traite aujourd’hui le cancer du rein, le mélanome ayant atteint le cerveau, le cancer colorectal avec déficit de réparation de l’ADN et plusieurs autres, et c’est aussi l’immunothérapie la plus difficile à tolérer, avec des effets indésirables graves chez la moitié des patients ou plus. Ce compromis est le sujet de cette page. Envoyez-nous votre compte rendu d’anatomopathologie, vos résultats moléculaires et vos examens d’imagerie, et un oncologue médical vous dira si l’association convient à votre cancer et à votre état de santé.

71,9 mois

Survie médiane, nivolumab plus ipilimumab, mélanome

57 %

Métastases cérébrales contrôlées ou en régression avec l’association

4 doses

D’ipilimumab dans la plupart des schémas, puis nivolumab seul

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L’ipilimumab, un anticorps, bloque CTLA-4. Ce frein agit plus tôt, et à un autre endroit, que le frein PD-1 bloqué par le pembrolizumab et le nivolumab. Les encadrés ci-dessous montrent où il agit. La liste qui suit précise ce que cette différence signifie pour un patient, du nombre de doses aux organes les plus exposés, en passant par l’absence de tout test permettant de prédire qui répondra.

Où se situe le frein

Les lymphocytes T apprennent à reconnaître une menace dans les ganglions lymphatiques, où des cellules spécialisées leur en présentent des fragments. CTLA-4 est un frein qui s’active pendant cet apprentissage et limite le nombre de lymphocytes T recrutés et la force de leur armement.

Ce que le médicament libère

Bloquer CTLA-4 permet d’entraîner beaucoup plus de lymphocytes T contre le cancer, y compris des cellules qui reconnaissent des fragments tumoraux qu’elles auraient autrement ignorés. Les médicaments anti-PD-1 agissent plus tard, sur des lymphocytes T déjà arrivés dans la tumeur et qui y ont été désactivés.

Pourquoi deux freins sont levés ensemble

Les deux médicaments agissent à deux étapes, donc leur association recrute une armée plus nombreuse et la maintient active au niveau de la tumeur. C’est pourquoi l’association a fait mieux que chacun des médicaments seul dans le mélanome, et pourquoi ses effets indésirables sont plus lourds que ceux de chacun des médicaments seul.

L’ipilimumab n’est presque jamais administré seul aujourd’hui. Sa valeur tient à son association au nivolumab, et les rares situations d’utilisation en monothérapie sont étroites.
Il est administré brièvement. Quatre doses à trois semaines d’intervalle dans la plupart des schémas, après quoi le nivolumab se poursuit seul, ou toutes les six semaines avec le nivolumab dans le cancer du poumon et le mésothéliome.
La dose dépend du poids corporel. Un ou trois milligrammes par kilogramme, selon le cancer, de sorte que la quantité de médicament et son coût augmentent avec le poids.
Ses effets indésirables surviennent tôt. Ils touchent surtout l’intestin et les glandes hormonales, et les plus graves se concentrent dans les trois premiers mois, pendant les quatre doses, ce qui explique pourquoi l’équipe surveille cette période plus étroitement que toute autre.
Aucun test ne prédit qui en tirera un bénéfice dans le mélanome ou le cancer du rein. La décision repose sur le type de cancer, le stade et la capacité du patient à supporter les effets indésirables.

L’administration se déroule en deux phases. La première détermine la durée du séjour à l’étranger.

La phase d’association

Dans le mélanome, nivolumab 1 mg par kilogramme avec ipilimumab 3 mg par kilogramme toutes les trois semaines pour quatre doses. Dans le cancer du rein et le cancer colorectal avec déficit de réparation, l’équilibre est inversé, avec l’ipilimumab à 1 mg par kilogramme. Chaque perfusion dure 30 minutes pour chaque médicament, l’un après l’autre, en hôpital de jour. Cette phase dure neuf semaines.

La phase d’entretien

Nivolumab seul, 240 mg toutes les deux semaines ou 480 mg toutes les quatre semaines, poursuivi tant que le cancer répond, jusqu’à deux ans dans plusieurs cancers. L’ipilimumab n’y intervient plus. Cette phase peut être administrée par toute unité d’oncologie disposant de nivolumab, y compris près de chez vous.

L’ancien schéma en monothérapie

Avant l’association, l’ipilimumab était administré seul à 3 mg par kilogramme pour quatre doses. Dans l’essai de 2010 qui l’a établi, 676 patients atteints d’un mélanome ayant progressé après un traitement antérieur ont reçu de l’ipilimumab, avec ou sans vaccin, ou le vaccin seul. La survie médiane a atteint 10,1 mois avec l’ipilimumab seul et 6,4 mois avec le vaccin. Aucun médicament n’avait prolongé la survie dans le mélanome métastatique auparavant. Des effets indésirables immunologiques de grade 3 ou 4 sont survenus chez 10 à 15 pour cent des patients, et 14 patients, soit 2,1 pour cent, sont décédés des suites des traitements. Les médicaments anti-PD-1 l’ont depuis remplacé comme premier choix, et il n’est utilisé seul aujourd’hui que chez des patients sélectionnés, après d’autres options.

Pour quels cancers est-il utilisé, et qu’ont montré les essais ?

Six cancers figurent sur l’autorisation européenne, à savoir le mélanome, le cancer du rein, le cancer bronchique non à petites cellules, le mésothéliome pleural, le cancer colorectal avec déficit de réparation des mésappariements et le carcinome épidermoïde de l’œsophage, chacun traité avec le nivolumab en association et, dans certains cas, avec une chimiothérapie. La solidité des données diffère beaucoup de l’un à l’autre.

Mélanome

CheckMate 067 a réparti au hasard des patients atteints d’un mélanome avancé non traité entre l’association, le nivolumab seul ou l’ipilimumab seul. À dix ans, la survie médiane était de 71,9, 36,9 et 19,9 mois. Le risque de décès était inférieur de 47 pour cent avec l’association par rapport à l’ipilimumab seul et de 37 pour cent par rapport au nivolumab seul. Parmi les patients vivants et sans progression à trois ans, 96 pour cent du groupe association n’étaient pas décédés du mélanome à dix ans. L’essai n’était pas conçu pour prouver la supériorité de l’association sur le nivolumab seul, et savoir si le gain de survie justifie la toxicité supplémentaire pour un patient donné est la question centrale de la consultation.

Mélanome ayant atteint le cerveau

CheckMate 204 a traité par l’association 94 patients atteints d’un mélanome avec métastases cérébrales, sans symptômes et sans radiothérapie cérébrale antérieure. Chez 57 pour cent d’entre eux, les lésions cérébrales ont disparu, régressé ou sont restées stables pendant au moins six mois, et elles ont totalement disparu chez 26 pour cent. Avant cet essai, ces patients étaient systématiquement exclus des études d’immunothérapie et traités d’abord par radiothérapie.

Cancer du rein

CheckMate 214 a réparti au hasard 1 096 patients atteints d’un cancer du rein à cellules claires non traité entre l’association et le comprimé de sunitinib. Parmi les patients à risque intermédiaire ou défavorable, la survie à 18 mois était de 75 contre 60 pour cent, le taux de réponse de 42 contre 27, et la disparition complète du cancer de 9 contre 1 pour cent. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement étaient moins fréquents avec l’association, 46 contre 63 pour cent, tandis que davantage de patients ont arrêté le traitement à cause d’eux, 22 contre 12 pour cent. Les patients à risque favorable en ont moins bénéficié, et d’autres associations sont en concurrence pour eux.

Cancer colorectal avec déficit de réparation de l’ADN, poumon, mésothéliome, œsophage

L’association est autorisée en première ligne pour le cancer colorectal avec déficit de réparation des mésappariements, où le pembrolizumab seul constitue l’alternative, pour le cancer bronchique non à petites cellules avec deux cycles de chimiothérapie, ainsi que pour le mésothéliome pleural et le carcinome épidermoïde de l’œsophage. Dans chaque cas, d’autres options d’immunothérapie existent, et la réunion de concertation pluridisciplinaire les évalue pour chaque patient.

Quels sont les effets indésirables ?

Les événements indésirables peuvent être sévères, durables, ou les deux, mais la plupart sont réversibles avec un traitement approprié.

Conclusion du premier essai de survie avec l’ipilimumab, New England Journal of Medicine, 2010

Rendez-vous à l’hôpital le jour même

Diarrhée plus de quatre fois par jour, ou présence de sang dans les selles, ou douleurs abdominales. Céphalée intense, trouble de la vision, fatigue extrême, vertiges en position debout ou confusion, qui peuvent signifier une inflammation de l’hypophyse. Essoufflement ou toux nouvelle. Douleur thoracique ou palpitations. Yeux jaunes. Faiblesse musculaire. Précisez que vous recevez de l’ipilimumab et du nivolumab, car un médecin qui l’ignore peut traiter une colite comme une infection.

Ce tableau défile latéralement sur un écran étroit. Faites glisser pour voir toutes les colonnes.

Effets indésirables immunologiques de l’ipilimumab avec le nivolumab, par organe
Organe	Ce qui se passe	Comparaison avec un anti-PD-1 seul	Ce qui est fait
Intestin	Diarrhée et colite, de selles molles légères jusqu’au saignement et à la perforation	Bien plus fréquents et plus sévères, la toxicité caractéristique de l’ipilimumab	Corticoïdes immédiatement, infliximab ou védolizumab si les corticoïdes échouent en quelques jours
Hypophyse et autres glandes hormonales	Céphalée, fatigue, tension artérielle basse, sodium bas, dus à une hypophyse enflammée. Insuffisance ou hyperactivité thyroïdienne	L’inflammation de l’hypophyse est caractéristique de l’ipilimumab et rare avec les anti-PD-1 seuls	Traitement hormonal substitutif, souvent à vie, et corticoïdes pour la phase aiguë
Peau	Éruption cutanée avec démangeaisons, parfois étendue	Plus fréquente	Crèmes, antihistaminiques, corticoïdes en cas d’éruption sévère
Foie	Élévation des enzymes au bilan sanguin	Plus fréquente	Corticoïdes, et traitement suspendu ou arrêté
Poumon, cœur, nerfs, reins	Pneumopathie inflammatoire, myocardite, inflammation des nerfs et des muscles, néphrite	Fréquence similaire ou un peu plus élevée, rares mais dangereuses	Hospitalisation, corticoïdes à forte dose, prise en charge spécialisée

Pourquoi l’association est plus difficile à supporter

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 55 pour cent des patients, et un patient est décédé d’une myocardite d’origine immunologique.

CheckMate 204, mélanome métastatique au cerveau, New England Journal of Medicine, 2018

La moitié des patients sous association, ou plus, présentent un effet indésirable grave. Beaucoup arrêtent avant la quatrième dose. Cela n’annule pas le bénéfice. Dans les essais sur le mélanome, les patients qui ont arrêté tôt en raison d’effets indésirables ont eu des résultats aussi bons que ceux qui ont terminé le protocole, parce que la réponse immunitaire était déjà déclenchée. Les corticoïdes, donnés correctement et rapidement, n’annulent pas non plus le traitement. Ce qui annule le bénéfice, c’est un effet indésirable repéré tard, quand une colite a perforé l’intestin ou qu’une insuffisance hypophysaire a provoqué un malaise grave, et tout le plan de sécurité est conçu pour l’éviter.

Les corticoïdes empêchent-ils le traitement d’agir ?

Les corticoïdes à forte dose administrés pour un effet indésirable immunologique ne réduisent pas, dans les analyses publiées, les chances que le cancer réponde. Les médecins les débutent sans délai lorsque les recommandations le demandent, puis les diminuent progressivement sur quatre à six semaines, car les arrêter trop vite fait revenir l’effet indésirable.

Analyses de sang avant chaque dose, comprenant thyroïde, cortisol, foie, reins, glycémie et sodium.
Un carnet des selles pendant les quatre doses, et un appel le jour même en cas d’augmentation.
Une carte d’alerte mentionnant les deux médicaments.
Aucun traitement entrepris de votre propre initiative.
Suivi des taux hormonaux pendant des années, car une insuffisance hypophysaire ou thyroïdienne peut apparaître tardivement.

L’insuffisance hormonale, l’effet indésirable qui dure

La plupart des effets indésirables immunologiques disparaissent sous corticoïdes. L’insuffisance de l’hypophyse, de la thyroïde ou des glandes surrénales a tendance à ne pas disparaître, et le patient prend un traitement hormonal substitutif à vie. Ce traitement fonctionne bien et la vie sous substitution est normale, à condition que le patient sache doubler la dose de corticoïde en cas de fièvre ou avant une intervention chirurgicale. Le compte rendu de sortie le précise.

À qui il convient, combien de temps rester, et ce qui détermine le coût

Parmi les patients vivants et sans progression à trois ans, la survie spécifique au mélanome à dix ans était de 96 pour cent avec nivolumab plus ipilimumab.

Rapport à dix ans de CheckMate 067, New England Journal of Medicine, 2024

L’association convient aux patients atteints d’un mélanome ou d’un cancer du rein qui sont en bon état général, sans maladie auto-immune active ni greffe d’organe, et prêts à accepter un risque élevé d’effet indésirable grave en échange d’une meilleure chance de survie prolongée. Elle convient aux patients ayant un mélanome au cerveau qui n’en présentent aucun symptôme. Les patients fragiles ou âgés sont des cas plus difficiles, de même que ceux ayant une maladie cardiaque ou intestinale grave et ceux pour qui un anti-PD-1 seul offre un résultat comparable avec moins de risque. Le patient et la réunion de concertation pluridisciplinaire décident ensemble.

Qui ne doit pas le recevoir

Les patients ayant une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, une greffe d’organe, une infection non contrôlée y compris une hépatite B ou C, une grossesse, ou une maladie cardiaque, intestinale ou hépatique sévère sont de mauvais candidats. Des effets indésirables sévères antérieurs sous anti-PD-1 jouent en défaveur. Chaque situation est évaluée, et la réponse à votre dossier indique clairement quand nous déconseillons ce traitement.

Des événements de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 46 pour cent des patients sous nivolumab plus ipilimumab et chez 63 pour cent sous sunitinib, tandis que l’arrêt pour effets indésirables concernait 22 contre 12 pour cent.

CheckMate 214, cancer du rein, New England Journal of Medicine, 2018

Envoyez ces cinq éléments.

Le compte rendu d’anatomopathologie, ainsi que le résultat BRAF pour le mélanome, la catégorie de risque pour le cancer du rein, ou le résultat de la réparation des mésappariements pour le cancer colorectal.
Les examens d’imagerie du bilan d’extension avec les images, y compris une IRM cérébrale.
Tous les traitements reçus jusqu’ici, et tout effet indésirable lié à une immunothérapie antérieure.
Des analyses de sang avec thyroïde, cortisol, foie, reins et sérologies des hépatites, ainsi que votre poids.
Toute maladie auto-immune, maladie intestinale, maladie cardiaque ou greffe.

Combien de temps rester à Istanbul

Neuf à dix semaines.

Cela couvre les quatre doses de l’association et les deux semaines suivant la dernière, période où les effets indésirables sont les plus fréquents. Les patients qui le peuvent restent pendant toute la phase dans un hôtel ou un appartement près de l’hôpital, car une colite ou une crise hypophysaire est mieux reconnue par l’équipe qui a administré le médicament. D’autres reviennent toutes les trois semaines pour chaque dose. Les analyses de sang sont faites près de chez eux entre les cures. L’entretien par nivolumab se poursuit près de chez vous, et une unité d’oncologie locale peut l’administrer à partir du plan écrit, sans aucune modification du médicament, de la dose ou de l’intervalle. Vous pouvez prendre l’avion à tout moment, à condition qu’aucun effet indésirable ne soit en cours.

Ce qui détermine le coût

Les médicaments fixent le prix.

Le poids détermine la dose d’ipilimumab, donc un patient plus lourd reçoit plus de milligrammes et paie davantage, et la phase d’association ajoute le nivolumab à chaque visite. Les quatre cycles d’association représentent l’essentiel de la facture de médicaments de la première phase. L’entretien est facturé à part. Près de chez vous, il coûte moins cher. Les examens d’imagerie initiaux, les analyses de sang avant chaque dose, le temps passé en hôpital de jour et l’imagerie à douze semaines constituent des lignes distinctes. Une hospitalisation pour colite ou insuffisance hormonale, avec corticoïdes par voie intraveineuse et parfois infliximab, est la plus grande inconnue et doit être chiffrée à l’avance. Peu d’hôpitaux à Istanbul publient un forfait pour cette association, et les devis trouvés en ligne concernent presque toujours le pembrolizumab, un médicament différent avec un calendrier différent. Demandez trois chiffres écrits. Un par cycle d’association, un par cycle d’entretien, un pour une hospitalisation. Votre propre chiffre suit l’examen gratuit de votre dossier.

Langues, accompagnants et suivi une fois rentré chez vous

Un coordinateur du service des patients internationaux vous est attribué dès votre premier message et vous accompagne pendant toute la phase d’association. L’anglais, l’arabe, le français, le russe, le serbe, le roumain et l’espagnol sont couverts. D’autres langues sont interprétées sur demande. Une lettre d’invitation mentionnant l’hôpital et l’oncologue traitant est envoyée dix jours avant le voyage, avec une demande de visa plus long pour un séjour de neuf à dix semaines. Le bureau des patients internationaux organise le transfert depuis l’aéroport, un appartement ou un hôtel pour vous et un accompagnant, ainsi que les trajets vers l’hôpital de jour, et un accompagnant est fortement conseillé pour ce traitement. Les chambres des patients hospitalisés disposent d’un lit accompagnant, une salle de prière est présente sur place, et des repas halal, végétariens et adaptés au diabète sont préparés par la cuisine de l’hôpital, tandis qu’une demande de médecin femme est transmise au service et satisfaite chaque fois que le planning le permet, ce qui, pour un traitement de cette durée, est une demande à formuler dès le tout premier message. De retour chez vous, le coordinateur reste joignable sur le même numéro WhatsApp, le plan d’entretien et les consignes relatives aux effets indésirables sont transmis à votre propre oncologue, et les dosages hormonaux se poursuivent pendant des années.

FAQ sur l’ipilimumab

En quoi l’ipilimumab diffère-t-il du pembrolizumab ou du nivolumab ?

L’ipilimumab bloque CTLA-4, un frein qui agit pendant l’apprentissage des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques. Le pembrolizumab et le nivolumab bloquent PD-1, un frein qui agit dans la tumeur. L’ipilimumab est désormais administré principalement avec le nivolumab, pour quatre doses, et ses effets indésirables sont plus fréquents, en particulier la colite et l’inflammation de l’hypophyse.

Quel est le taux de réussite de l’ipilimumab avec le nivolumab dans le mélanome ?

Dans le rapport à dix ans de CheckMate 067, la survie médiane était de 71,9 mois avec l’association contre 36,9 avec le nivolumab seul et 19,9 avec l’ipilimumab seul. Parmi les patients vivants et sans progression à trois ans, 96 pour cent n’étaient pas décédés du mélanome à dix ans.

À quelle fréquence le Yervoy est-il administré ?

Dans la plupart des schémas, toutes les trois semaines pour quatre doses avec le nivolumab, suivies du nivolumab seul. Dans le cancer du poumon et le mésothéliome, toutes les six semaines avec le nivolumab, jusqu’à deux ans.

Quels sont les effets indésirables du Yervoy ?

Une inflammation immunologique des organes sains, avant tout l’intestin, la peau, le foie et les glandes hormonales. Avec le nivolumab, environ la moitié des patients présentent un effet indésirable grave. La plupart sont traités par corticoïdes, et une insuffisance hypophysaire ou thyroïdienne peut nécessiter des comprimés hormonaux à vie.

Combien de temps dois-je rester à Istanbul ?

Neuf à dix semaines pour les quatre doses de l’association et la période qui les suit, ou un voyage aller-retour toutes les trois semaines. L’entretien par nivolumab se poursuit près de chez vous.

Ma famille peut-elle venir avec moi ?

Oui, et un accompagnant est fortement conseillé. Le bureau des patients internationaux organise un appartement ou un hôtel pour vous deux, et les chambres des patients hospitalisés disposent d’un lit accompagnant.

Références

Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2010;363(8):711-723.
Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2025;392(1):11-22.
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Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018;378(14):1277-1290.
Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(17):1714-1768.

Note de l'éditeur

Rédigé par l'équipe éditoriale médicale de Biruni Hospital. Vérifié par Pr Uğuray Payam HACISALİHOĞLU, Pathologie médicale.

Vérifié médicalement par

Pr Uğuray Payam HACISALİHOĞLU

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