Thérapie par inhibiteurs de NTRK
Les inhibiteurs de NTRK sont des gélules destinées aux cancers porteurs d’une fusion du gène NTRK, présente dans environ 0,3 % des tumeurs solides et dans la plupart des fibrosarcomes infantiles et des carcinomes sécrétoires. Le larotrectinib a fait régresser la tumeur chez 79 % de 159 patients, du nouveau-né à 84 ans, et l’entrectinib chez 57 % des adultes. Un test génétique détermine qui peut en bénéficier.
À propos de ce département
Moins d’une tumeur solide sur trois cents porte une fusion NTRK. Trouvez-la, et une gélule fait régresser le cancer chez trois patients sur quatre.
Les inhibiteurs de NTRK font partie des traitements ciblés. Ils bloquent les cancers entraînés par une fusion génique rare, quel que soit l’organe où le cancer a débuté, du tissu mou du bras d’un nouveau-né à la thyroïde, aux poumons, à l’intestin ou aux glandes salivaires d’un adulte. Les autorités les ont approuvés pour l’anomalie qu’ils bloquent, quel que soit le siège de la tumeur, l’une des premières fois qu’une telle approbation a eu lieu. Chez les 55 premiers patients traités par larotrectinib, âgés de quatre mois à 76 ans et porteurs de 17 types de tumeurs différents, 75 % ont répondu, et dans une analyse regroupée ultérieure portant sur 159 patients, 79 % ont répondu. Trouver ces patients demande des efforts, car la fusion se cache dans environ 0,3 % de toutes les tumeurs solides et seul un test génétique la met en évidence.
La plupart des médicaments anticancéreux sont approuvés pour un organe. Les médicaments présentés sur cette page, la thérapie par inhibiteurs de NTRK, sont approuvés pour une anomalie génétique, et un enfant atteint d’un sarcome rare des tissus mous et un adulte atteint d’un cancer de la thyroïde ou du poumon peuvent prendre la même gélule. Cela rend le test génétique, et le laboratoire qui le réalise, aussi important que le médicament.
Ce qu’est une fusion NTRK
Le récepteur et la fusion
Ce que fait TRK normalement
Trois gènes, NTRK1, NTRK2 et NTRK3, portent les instructions des récepteurs TRK. Ces protéines se trouvent sur les cellules nerveuses, répondent aux signaux de croissance pendant le développement du système nerveux et aident les nerfs à survivre. En dehors du système nerveux, elles restent pour l’essentiel silencieuses chez l’adulte.
Ce que fait une fusion
Dans une fusion, une cassure de l’ADN relie une partie d’un gène NTRK à une partie d’un gène partenaire sans lien, et les deux morceaux sont lus ensemble comme s’ils n’en formaient qu’un. La protéine hybride ainsi obtenue garde le moteur TRK et perd l’interrupteur qui devrait l’éteindre, de sorte qu’elle ordonne à la cellule de croître et de se diviser en permanence, sans qu’aucun signal extérieur soit nécessaire. Une tumeur construite de cette façon devient dépendante de ce seul message, plus complètement que la plupart des cancers ne dépendent de quoi que ce soit. Bloquez le message et la tumeur régresse souvent en quelques semaines. Cette dépendance explique pourquoi les réponses aux inhibiteurs de NTRK sont si fréquentes et si profondes, pourquoi elles survivent aussi bien chez les nourrissons que chez les personnes âgées, et pourquoi le même médicament agit dans un sarcome du bras, un cancer de la thyroïde et un cancer du poumon. L’organe compte beaucoup moins que la fusion. C’est nouveau.
Où la fusion apparaît
Fréquente dans quelques cancers rares
Fibrosarcome infantile et autres tumeurs de l’enfant
Les nourrissons et les jeunes enfants développent cette tumeur des tissus mous, et la plupart des cas portent une fusion NTRK3. D’autres sarcomes pédiatriques et certaines tumeurs cérébrales de l’enfant portent également la fusion. Dans une base de données de plus de 295 000 tumeurs, les fusions étaient présentes chez 1,34 % des patients de moins de 18 ans et chez 2,28 % de ceux de moins de cinq ans, soit plusieurs fois le taux observé chez l’adulte.
Carcinomes sécrétoires du sein et des glandes salivaires
La fusion ETV6-NTRK3 définit ces deux cancers rares et apparaît dans la quasi-totalité des cas. Les tumeurs des glandes salivaires présentaient le taux de fusion le plus élevé de tous les groupes de la grande base de données, 2,62 %, et les anatomopathologistes qui voient un carcinome sécrétoire demandent aujourd’hui le test de fusion presque par réflexe.
Rare dans les cancers fréquents
Thyroïde, poumon et intestin
Dans le cancer papillaire de la thyroïde, l’adénocarcinome du poumon et le cancer de l’intestin, les fusions apparaissent dans bien moins d’un cas sur cent. Dans le cancer de l’intestin, elles se regroupent dans les tumeurs présentant une instabilité des microsatellites, un indice qui aide à choisir les tumeurs à tester.
Partout ailleurs
Les médecins ont décrit des fusions dans environ 45 types de cancers. La prévalence globale s’élevait à 0,30 %. Sur les 88 paires de gènes partenaires identifiées, 66 % n’avaient jamais été rapportées. Westphalen et collègues, NPJ Precision Oncology, 2021.
Détecter la fusion
Qui doit être testé
Les médicaments
Deux médicaments approuvés, et un troisième pour plus tard
Tous trois se présentent sous forme de gélules, et deux existent en forme liquide pour les enfants.
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| Médicament | Mode de prise | Remarques |
|---|---|---|
| Larotrectinib | 100 milligrammes deux fois par jour en gélule, ou une forme liquide dosée selon la surface corporelle chez l’enfant | Très sélectif de TRK. Approuvé chez l’adulte et chez l’enfant dès la naissance dans de nombreux pays |
| Entrectinib | 600 milligrammes une fois par jour en gélule, avec des doses plus faibles chez l’enfant | Bloque aussi ROS1 et ALK, et pénètre bien dans le cerveau |
| Repotrectinib | Gélule, deux fois par jour après une période initiale d’une prise par jour | Plus récent, conçu pour agir après une résistance aux deux premiers |
Larotrectinib
Conçu pour n’atteindre que les trois récepteurs TRK. Ses effets indésirables restent donc limités, et la forme liquide compte chez les nourrissons, qui ne peuvent pas avaler de gélules et dont la dose change au fil des semaines à mesure qu’ils grandissent.
Entrectinib
Plus large.
L’entrectinib traite aussi le cancer du poumon avec fusion ROS1, et ses concepteurs l’ont conçu dès le départ pour franchir la barrière vers le cerveau, ce qui compte en présence de métastases cérébrales.
Larotrectinib, les données
Deux analyses issues de trois essais précoces
Les 55 premiers patients
75 % ont répondu, quel que soit leur âge ou leur tumeurCinquante-cinq patients âgés de quatre mois à 76 ans, porteurs de 17 types différents de tumeurs avec fusion, ont reçu du larotrectinib. Des évaluateurs indépendants ont constaté une réponse chez 75 %. À un an, 71 % des réponses se poursuivaient et 55 % des patients étaient sans progression, et aucun patient n’a arrêté le médicament en raison d’effets indésirables. Drilon et collègues, New England Journal of Medicine, 2018.
L’analyse regroupée des 159 patients
Dans une analyse plus large portant sur 159 patients, du nouveau-né à 84 ans, 79 % ont répondu et 16 % ont vu la tumeur disparaître complètement. Sur 260 patients traités, les effets indésirables graves liés au médicament sont restés rares, au premier rang desquels une élévation des tests hépatiques chez 3 %, et aucun ne s’est avéré fatal. Hong et collègues, Lancet Oncology, 2020. Ces chiffres proviennent d’essais à un seul bras, sans groupe de comparaison, le schéma habituel pour une anomalie aussi rare, et ils mesuraient la réponse plutôt que la survie.
Entrectinib, et les enfants
Un autre médicament, une autre population
Entrectinib chez l’adulte
Analyse intégrée de trois essais
Larotrectinib chez l’enfant
Le premier essai pédiatrique
Effets indésirables
Le plus souvent légers, et liés au système nerveux
Les récepteurs TRK agissent dans le cerveau et les nerfs, les effets indésirables s’y manifestent donc.
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| Effet | Pourquoi il survient | Ce qui est fait |
|---|---|---|
| Vertiges et instabilité | Les récepteurs TRK participent au contrôle de l’équilibre | Prudence dans les escaliers, pas de conduite jusqu’à amélioration, réduction de la dose en cas de persistance |
| Prise de poids et appétit | La signalisation TRK participe à la régulation de l’appétit | Conseils diététiques dès le départ, surtout avec l’entrectinib |
| Élévation des tests hépatiques | Effet du médicament sur le foie | Analyses de sang toutes les deux semaines au début |
| Fatigue, constipation, nausées | Effets généraux du médicament | Habituellement légers |
| Modifications du goût et picotements | Effets nerveux | Habituellement légers et stables |
Chutes et fractures
Les vertiges augmentent le risque de chute. Des fractures osseuses ont également été rapportées pendant le traitement, aussi les patients âgés et les parents de jeunes enfants apprennent-ils à y prêter attention.
Arrêt du médicament
Certains patients ressentent des douleurs après l’arrêt. Les douleurs musculaires et articulaires peuvent durer quelques semaines, et l’équipe réduit progressivement la dose ou les traite jusqu’à leur disparition.
Débuter le traitement
Après la chirurgie, ou à sa place
Durée du séjour, vol, coût et voyage
Ce qui détermine le coût
Résistance et suivi à domicile
Quand la tumeur échappe au traitement
Mutations de résistance
La résistance finit par survenir chez de nombreux patients atteints d’une maladie avancée, même si certains prennent désormais le médicament depuis des années sans qu’elle apparaisse. Elle survient de deux façons. D’abord, la tumeur peut développer une nouvelle mutation du récepteur TRK lui-même, souvent à un endroit appelé front de solvant, qui modifie la forme de la poche où se place le médicament, de sorte qu’il ne peut plus s’y fixer. Ensuite, la tumeur peut basculer vers une voie de croissance totalement différente, comme MET ou la voie MAPK, et ne plus avoir besoin de TRK. Les deux peuvent se traduire par la croissance lente d’une seule lésion à l’imagerie ou par une nouvelle dissémination, et aucune n’est une raison de renoncer au traitement ciblé, car l’étape suivante dépend de laquelle des deux s’est produite, et un test peut répondre à cette question en moins de deux semaines.
Médicaments de nouvelle génération
Un nouveau test indique laquelle. Une mutation du récepteur peut répondre à un inhibiteur de nouvelle génération comme le repotrectinib. Un basculement de voie nécessite un autre médicament. Ou une chimiothérapie.
Suivi à domicile
Imageries et analyses
Une fois rentré chez vous, votre oncologue sur place suit le plan écrit, avec des analyses de sang avant chaque nouvelle délivrance, un scanner tous les deux à trois mois et une IRM cérébrale à intervalles réguliers. Le coordinateur reste joignable sur le même numéro WhatsApp. Les questions cliniques sont adressées à l’oncologue traitant.
Signes d’alerte
Consultez un médecin le jour même en cas de chute ou de nouvelle douleur osseuse, de coloration jaune de la peau, de vertiges sévères, ou de nouveaux maux de tête ou d’une faiblesse, qui peuvent signaler une atteinte du cerveau.
Questions fréquentes sur la thérapie par inhibiteurs de NTRK
Qu’est-ce qu’une fusion NTRK ?
Quelle est l’efficacité des inhibiteurs de NTRK ?
Comment savoir si ma tumeur porte une fusion NTRK ?
Les enfants peuvent-ils prendre des inhibiteurs de NTRK ?
Quels sont les effets indésirables ?
Combien de temps dois-je rester à Istanbul ?
References
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739.
- Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours, a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540.
- Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours, integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.
- Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions, phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705-714.
- Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69.
Note de l'éditeur
Rédigé par l'équipe éditoriale médicale de Biruni Hospital. Vérifié par Pr Metin GÜDEN, Radio-oncologie.
Vérifié médicalement par
Pr Metin GÜDEN
Radio-oncologie
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