Thérapie par inhibiteurs de BRAF

La moitié des mélanomes portent une seule erreur d’écriture dans un gène, BRAF, qui bloque la cellule en mode croissance. Deux comprimés pris ensemble éteignent ce signal. Le test de mutation décide s’ils vont fonctionner.

La thérapie par inhibiteurs de BRAF traite les cancers porteurs d’une mutation du gène BRAF, le plus souvent celle appelée V600E, avec un comprimé qui bloque la protéine BRAF défectueuse, presque toujours associé à un second comprimé, un inhibiteur de MEK, qui bloque l’étape suivante de la même voie. L’association se prend à domicile, chaque jour. Dans le mélanome disséminé, un tiers des patients traités par dabrafénib et tramétinib étaient en vie à cinq ans, et parmi ceux dont le cancer avait complètement disparu, 71 pour cent l’étaient (Robert et collaborateurs, New England Journal of Medicine, 2019). Après chirurgie d’un mélanome de stade III, une année des mêmes comprimés a fait passer la proportion de patients vivants sans rechute à cinq ans de 36 à 52 pour cent (Dummer et collaborateurs, New England Journal of Medicine, 2020). La même approche traite aujourd’hui les cancers du poumon, du côlon et de la thyroïde mutés BRAF ainsi que plusieurs autres. Cette page explique ce qu’est BRAF, comment la mutation est recherchée, pourquoi deux médicaments agissent mieux qu’un seul, les résultats dans le mélanome et au-delà, comment les comprimés anti-BRAF se comparent à l’immunothérapie, comment le traitement se prend et quels sont ses effets secondaires, et comment les patients venant de l’étranger l’organisent à l’Hôpital universitaire Biruni à Istanbul.

Ce qu’est BRAF

Les médicaments

Le traitement de première ligne par dabrafénib plus tramétinib a apporté un bénéfice à long terme chez environ un tiers des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation V600E ou V600K (Robert et collaborateurs, 2019).

Rechercher la mutation

Le résultat nomme le changement exact. V600E et V600K répondent aux médicaments approuvés. Les mutations situées ailleurs dans le gène, appelées mutations non V600, se comportent différemment et, dans la plupart des cas, ne répondent pas, et un compte rendu indiquant seulement BRAF positif doit être lu en entier avant toute prescription.

Pourquoi deux médicaments

Mélanome disséminé

Ce que les essais ont montré

Une réponse complète est survenue chez 109 patients, soit 19 pour cent, et elle était associée à un meilleur résultat à long terme, avec un taux de survie globale de 71 pour cent à cinq ans (Robert et collaborateurs, 2019).

Qui obtient les meilleurs résultats

Les patients qui commencent en bon état général, avec un taux normal de l’analyse sanguine LDH, avec un cancer touchant moins de trois organes et sans atteinte cérébrale. Ces facteurs prédisaient une longue survie dans les analyses groupées des essais. Les patients avec une LDH élevée et une maladie étendue répondent tout de même. Vite, de surcroît. La réponse dure moins longtemps dans ce groupe, et c’est là que l’ordre des traitements compte le plus.

Quand les comprimés cessent d’agir

Une résistance se développe dans presque tous les cas. Tôt ou tard, chez la majorité des patients, un mélanome disséminé recommence à croître sous les comprimés.

Le cancer trouve de nouvelles voies pour contourner le blocage. Certaines cellules acquièrent une seconde mutation plus bas dans la même voie, d’autres activent une voie parallèle par l’intermédiaire d’un récepteur différent, et quelques-unes changent complètement d’identité de sorte que le signal de croissance ne dépend plus du tout de BRAF. La progression peut apparaître en un seul endroit alors que tout le reste demeure contrôlé, et dans ce cas la lésion isolée qui progresse peut être retirée chirurgicalement ou traitée par radiothérapie ciblée tandis que les comprimés se poursuivent, parce que le reste de la maladie répond encore et qu’il n’y a aucune raison d’abandonner un médicament qui agit presque partout. En cas de progression étendue, l’étape suivante est l’immunothérapie si elle n’a pas été donnée, un essai clinique ou une chimiothérapie. Une seconde cure des mêmes comprimés après une pause fonctionne parfois de nouveau, car les cellules résistantes peuvent perdre leur avantage une fois la pression du médicament levée. Lorsque c’est possible, l’oncologue réalise une nouvelle biopsie de la tumeur. Le nouvel échantillon montre ce qui a changé et peut orienter vers un autre médicament.

Personne n’a rien fait de mal. L’arrêt des comprimés reflète la biologie du cancer.

Mélanome après la chirurgie

La survie sans rechute à cinq ans était de 52 pour cent avec dabrafénib plus tramétinib et de 36 pour cent avec le placebo, soit une réduction du risque de rechute ou de décès de près de la moitié (Dummer et collaborateurs, 2020).

Autres cancers

Poumon, côlon, thyroïde, cerveau et sang

La survie globale médiane était de 9,0 mois avec encorafénib, binimétinib et cétuximab et de 5,4 mois avec le traitement standard dans le cancer du côlon BRAF V600E en progression, et le taux de réponse était de 26 pour cent contre 2 pour cent (Kopetz et collaborateurs, New England Journal of Medicine, 2019).

Comprimés ou immunothérapie d’abord

Les comprimés font régresser davantage de tumeurs, et plus vite. L’immunothérapie produit davantage de longs survivants. L’ordre cherche à donner à chaque patient les deux avantages.

Prendre les comprimés

1. Dabrafénib, deux fois par jour. 150 milligrammes, à jeun, une heure avant ou deux heures après un repas, à douze heures d’intervalle.
2. Tramétinib, une fois par jour. 2 milligrammes à la même heure chaque jour, également à jeun, pris avec l’une des doses de dabrafénib.
3. Toutes les trois à quatre semaines. Analyses de sang, mesure de la tension artérielle et revue des symptômes, et contrôle ophtalmologique en cas de modification de la vision.
4. Toutes les huit à douze semaines. Un examen d’imagerie pour mesurer la réponse.

• Fièvre, avec ou sans frissons, l’effet secondaire le plus fréquent du dabrafénib et du tramétinib, qui interrompt le traitement un ou deux jours et se gère en suspendant les comprimés dès le premier signe.
• Éruption cutanée et peau sèche.
• Vision floue, due à du liquide sous la rétine, qui rentre dans l’ordre avec une pause.
• Œdèmes, hypertension artérielle, élévation des enzymes hépatiques et, rarement, une baisse de la fonction de pompe du cœur.

Traitement pour les patients venant de l’étranger

Un coordinateur du bureau des patients internationaux s’occupe de l’organisation du premier message jusqu’à la sortie et répond sur le même numéro WhatsApp une fois que vous êtes rentré chez vous. Le bureau travaille en anglais, arabe, français, russe, serbe, roumain et espagnol et réserve des interprètes pour les autres langues, et il organise la lettre d’invitation pour le visa, les transferts aéroport, les transports quotidiens et l’hébergement près de l’hôpital. Repas halal, végétariens et pour diabétiques, une salle de prière sur place, et une femme médecin sur demande chaque fois que le planning le permet.

Vivre sous ces comprimés

La vie quotidienne continue. Les patients travaillent, voyagent et s’occupent de leur famille tout en prenant du dabrafénib et du tramétinib, et la règle principale à retenir concerne la fièvre.

Un thermomètre à la maison, une prise de température dès l’apparition de frissons ou de fatigue, et les deux comprimés suspendus à 38 degrés. Cette seule habitude évite la plupart des hospitalisations. La protection solaire est importante sous vémurafénib et reste raisonnable avec les trois associations. Le pamplemousse et certains remèdes à base de plantes modifient le taux des médicaments dans le sang, donc tout nouveau médicament, y compris ceux achetés sans ordonnance, est vérifié au préalable avec le pharmacien d’oncologie.

Une grossesse doit être évitée, par les femmes comme par les hommes sous traitement, et le dabrafénib peut rendre la contraception hormonale moins fiable, donc une méthode barrière est ajoutée.

Coût