Prostatectomie laparoscopique

Ce que l’on met en avant, ce sont les petites cicatrices. Ce que c’est vraiment, c’est le gaz, l’inclinaison et des instruments rigides.

L’ablation de la prostate par voie coelioscopique gonfle votre abdomen au dioxyde de carbone, vous bascule tête en bas pendant plusieurs heures et travaille avec des instruments droits qui ne peuvent pas se plier à leur extrémité. Chacun de ces trois éléments façonne votre semaine, votre évaluation anesthésique et la difficulté du chirurgien. Cette page les aborde tous les trois, et elle indique honnêtement les situations où les données randomisées donnent l’avantage au robot.

La version coelioscopique, expliquée simplement

Cinq ou six petites incisions, de cinq à douze millimètres, laissent passer les instruments, et le dioxyde de carbone gonfle l’espace pour que le chirurgien ait de la place pour travailler. Une caméra montée sur une tige fournit l’image. Les instruments sont des tiges métalliques droites munies de mors à leur extrémité, passées dans des tubes à valve traversant la paroi abdominale, et chacune pivote au point où elle entre dans votre corps, si bien que la poignée va dans un sens et l’extrémité dans l’autre. Les chirurgiens apprennent à inverser cet instinct sans jamais vraiment cesser de le remarquer. L’intervention réalisée à l’intérieur est la même que celle décrite sur notre page consacrée à la prostatectomie radicale, avec la même glande retirée et la même suture entre la vessie et l’urètre ensuite. Ce qui change, c’est la voie d’abord, la vision, la physiologie d’un corps gonflé et incliné pendant plusieurs heures, et la difficulté de coudre cette suture avec des tiges qui ne se plient pas à leur extrémité.

Le chirurgien reste debout à la table pendant toute l’intervention, tenant ces tiges, le regard sur un écran placé au-dessus de vos genoux.

Ce qui définit réellement cette approche

Le poignet manquant

Un instrument laparoscopique droit peut entrer et sortir, pivoter dans deux directions autour du trocart, tourner sur son propre axe et ouvrir ses mors. Un instrument robotique ajoute un poignet articulé derrière les mors, ce qui donne deux directions de mouvement supplémentaires à l’intérieur du corps. Cette différence paraît minime et elle décide de la difficulté d’une tâche bien précise, à savoir coudre une suture circulaire entre la vessie et l’urètre au fond du petit bassin avec une aiguille qui arrive selon l’angle que le trocart autorise. Tout le reste de l’intervention se transpose d’une technique à l’autre. C’est dans la suture en profondeur que le poignet justifie son prix, et un chirurgien qui a passé des années à coudre cette anastomose avec des tiges rigides a acquis un savoir-faire dont la plupart de ses collègues plus jeunes n’auront jamais besoin.

Comment utiliser cette page

Les sections un à six décrivent les effets de cette approche sur votre corps et les patients auxquels elle convient mal. Les sections sept à neuf traitent des données comparant cette technique au robot et de la façon de lire les chiffres qu’une clinique vous annonce. Le reste est pratique.

Trois caractéristiques, trois conséquences

Chacune des trois a une conséquence qui apparaît quelque part dans votre prise en charge, et aucune ne figure sur la photo de brochure montrant quatre petits pansements.

Ce tableau défile latéralement sur un écran étroit. Faites glisser pour voir toutes les colonnes.

À travers l’abdomen ou derrière lui

Deux voies atteignent la prostate par de petits trocarts et ce choix n’existe qu’en chirurgie coelioscopique. La voie transpéritonéale entre dans la cavité abdominale proprement dite, écarte l’intestin et descend sur la vessie par le haut, offrant un large espace de travail et une anatomie familière, tandis que la voie extrapéritonéale gonfle la couche de graisse et de tissu conjonctif située devant la vessie sans jamais ouvrir la cavité, si bien que l’intestin reste en place et que l’espace demeure petit, sombre et immédiat. Les chirurgiens ont sur ce point des préférences proches de la religion, et les comparaisons publiées sont plus mesurées qu’eux. Deux différences pratiques tiennent. Rester en dehors de la cavité abdominale éloigne l’intestin du champ opératoire et confine une éventuelle fuite de l’anastomose à une petite poche à distance des intestins, et ouvrir la cavité donne de la place pour un curage ganglionnaire étendu ainsi qu’une vue sur laquelle la plupart des internes ont appris l’anatomie.

Ce qu’ont montré les analyses groupées

Treize études portant sur 1 674 hommes opérés d’une prostatectomie coelioscopique ont été regroupées, réparties presque à parts égales entre les deux voies avec 850 et 824 patients, et la durée opératoire s’est révélée identique, de même que les pertes sanguines, le taux de transfusion, les complications peropératoires et le risque de conversion en chirurgie ouverte. Une différence a atteint la significativité. Les complications postopératoires étaient plus fréquentes dans le groupe transpéritonéal, avec un rapport de cotes de 1,69 et un intervalle de confiance allant de 1,23 à 2,32.

Et la même question dans les séries robotiques

Seize études portant sur 3 897 interventions robotiques ont posé de nouveau la question et ont trouvé la même tendance avec des chiffres plus nets. Passer derrière le péritoine plutôt qu’à travers lui faisait gagner environ quatorze minutes d’intervention, permettait de rentrer chez soi presque un jour plus tôt, et réduisait d’environ quatre cinquièmes deux problèmes précis, à savoir un ralentissement du transit intestinal après l’opération et l’apparition plus tardive d’une hernie de l’aine. Le total des complications, les pertes sanguines, le statut des marges et la continence à six mois étaient équivalents. Aucune des deux voies n’est meilleure pour retirer la prostate. L’une d’elles dérange moins sur son passage. Le chiffre des hernies mérite sa propre ligne, car une hernie de l’aine qui apparaît un an après une chirurgie de la prostate est mise sur le compte de la malchance par l’homme qui en souffre et rattachée à la voie d’abord par quiconque lit les données groupées, et une différence de cette ampleur pour un problème nécessitant une seconde intervention a sa place dans la discussion du consentement.

Le gaz

Le dioxyde de carbone est choisi parce qu’il se dissout facilement dans le sang et ne brûle pas, et il est utilisé à une pression comprise entre douze et quinze millimètres de mercure dans la plupart des services. Cette pression fait trois choses en même temps. Elle écarte la paroi abdominale des organes et crée l’espace de travail, elle comprime les veines qui ramènent le sang vers le coeur, et elle repousse le diaphragme vers le haut de sorte que les poumons disposent de moins de place pour se dilater, pendant que le gaz est absorbé en continu à travers la paroi de votre abdomen jusque dans le sang, où il se transforme en acide que le respirateur doit éliminer en vous faisant respirer plus fort que la normale. Rien de tout cela n’est dangereux chez un homme en bonne santé et tout cela compte chez un homme dont les poumons ou le coeur travaillent déjà à la limite.

Demandez à quelle pression travaille le service. Quinze est fréquent, douze ménage davantage la circulation, et les services qui ont réfléchi à la question auront un avis prêt.

L’inclinaison

Atteindre la prostate avec des instruments venant d’en haut suppose que l’intestin s’éloigne du petit bassin, la gravité s’en charge quand la table bascule votre tête vers le bas de vingt-cinq ou trente degrés, et vous restez ainsi pendant toute l’intervention, sanglé et protégé par des coussins pour ne pas glisser. Le sang s’accumule dans votre tête et votre thorax. La pression monte à l’intérieur de votre crâne et de vos yeux, votre visage et vos paupières gonflent, et vos poumons sont comprimés par le gaz venu d’en bas et par rien du tout venu d’en haut. Chacun de ces effets s’inverse dès que la table est remise à plat, ce qui est le fait le plus rassurant de cette section et la raison pour laquelle cette position est si largement utilisée.

Quelqu’un a mesuré correctement la partie oculaire. Chez 59 hommes sans glaucome, la pression oculaire a été enregistrée à six moments de l’intervention. L’anesthésie seule l’a abaissée de 6,5 millimètres de mercure, une heure de gaz et d’inclinaison l’a élevée de 7,3, et en fin d’inclinaison elle avait grimpé de 10,2 au-dessus de la valeur de départ. La remise à plat de la table l’a ramenée en arrière, avec une mesure après retour à l’horizontale à 20,1 contre 20,0 avant tout début, et les hommes dont l’intervention a dépassé quatre heures ont terminé avec des pressions plus élevées que ceux dont l’intervention a duré moins de quatre heures. Aucune complication oculaire n’est survenue chez aucun d’eux.

La durée de l’intervention est donc une variable oculaire autant que chirurgicale.

Un essai randomisé distinct portant sur 66 hommes a montré que le produit anesthésique modifie l’ampleur de la hausse. Trente minutes après le début de l’inclinaison, les hommes maintenus sous anesthésie par gaz avaient des pressions oculaires moyennes de 23,5 tandis que ceux maintenus sous propofol intraveineux étaient en moyenne à 19,9, et la hausse par rapport à la valeur initiale était de 6,0 contre 2,1. Personne n’a subi de dommage dans l’un ou l’autre groupe, ce n’est donc pas une raison de s’alarmer, et c’est une raison pour tout homme atteint de glaucome ou d’hypertonie oculaire de s’assurer que l’anesthésiste est prévenu bien avant le jour de l’intervention, puisqu’un choix de produit qui ne coûte rien supprime l’essentiel de la hausse.

À qui la voie coelioscopique convient mal

Presque personne n’est refusé d’emblée, et plusieurs situations modifient suffisamment le plan pour devoir être déclarées avant toute réservation de date. Le glaucome et tout antécédent d’hypertonie oculaire figurent en tête de cette liste, de même qu’une chirurgie rétinienne antérieure, et un emphysème sévère ou une bronchite chronique viennent juste en dessous, parce que le respirateur doit éliminer le dioxyde de carbone absorbé en plus de votre charge habituelle et que des poumons déjà au maximum n’ont plus rien à donner. Une insuffisance cardiaque mal contrôlée réagit mal à la fois à la pression sur les veines de retour et au déplacement de volume lié à l’inclinaison. Une hypertension intracrânienne, une dérivation ou une neurochirurgie récente excluent la position très inclinée tant qu’un neurochirurgien n’en décide pas autrement. Un poids élevé a aussi sa place ici, de façon plus discrète. Un abdomen lourd appuie plus fort sur le diaphragme une fois le gaz insufflé et la table inclinée, le respirateur fonctionne donc à des pressions plus hautes et l’anesthésiste surveille de plus près, et un homme présentant en outre une apnée du sommeil non traitée mérite une évaluation complète avant toute proposition de date, car un courriel rassurant n’en tient pas lieu.

Trois autres situations figurent sur la liste pour des raisons chirurgicales plutôt que médicales.

Une chirurgie abdominale antérieure étendue rend la voie transpéritonéale lente et nous pousse derrière le péritoine, et une radiothérapie pelvienne antérieure cicatrise tous les plans dont dépend l’intervention et transforme un cas coelioscopique en cas véritablement difficile, si bien qu’un homme l’ayant reçue doit être confié au chirurgien le plus expérimenté de l’établissement. Une prostate très volumineuse réduit l’espace dans un petit bassin déjà étroit, et si la taille à elle seule n’empêche rien, elle allonge l’intervention, laquelle est aussi, d’après la section précédente, une variable oculaire et pulmonaire. Envoyez-nous votre taille et votre poids, la liste de vos médicaments et vos antécédents ophtalmologiques avec le reste de vos documents, car ce sont ces éléments qui changent notre réponse, plus que votre PSA.

La conversion en chirurgie ouverte

Il arrive qu’une intervention coelioscopique devienne ouverte en cours de route. Un saignement qui ne se tarit pas sous la pression du gaz, des adhérences qui refusent de céder, une vue devenue impossible, une lésion à réparer directement, ou une défaillance du matériel. Les taux rapportés dans les séries coelioscopiques publiées sont faibles et la comparaison groupée des deux voies d’abord n’a trouvé aucune différence entre elles, avec un intervalle de confiance si large que l’on peut simplement dire que les conversions sont trop rares pour être comparées de façon fiable. La conversion elle-même n’a rien de dramatique vue de l’intérieur. Les trocarts sont retirés, une incision abdominale basse est faite, la même intervention se poursuit sous vision directe, et le chirurgien termine avec les mains là où se trouvaient ses instruments.

Considérez la conversion comme une décision et non comme un accident. Un chirurgien qui convertit quand la vue est mauvaise a choisi votre sécurité plutôt que ses statistiques, et un chirurgien qui n’a jamais converti de toute sa carrière est soit exceptionnel, soit très sélectif dans le choix de ses patients.

Les formulaires de consentement devraient en faire mention. Le nôtre le fait.

Coelioscopie contre robot

La chirurgie robotique a remplacé la coelioscopie conventionnelle dans la plus grande partie du monde riche, à un coût nettement supérieur, et la justification avancée était de meilleurs résultats fonctionnels grâce à une dissection plus fine des bandelettes nerveuses. Deux choses ont rendu cette affirmation difficile à vérifier correctement. Tirer au sort entre une machine dont un homme entend parler depuis des années et une technique dont il n’a jamais entendu parler exige une conversation de consentement que la plupart des services préfèrent éviter, et un chirurgien également compétent dans les deux approches est assez rare pour que les essais en aient manqué. Cinq équipes y sont tout de même parvenues en deux décennies, et quelqu’un a fini par regrouper leurs résultats. Cinq essais randomisés ont été identifiés, trois équipes ont fourni les données individuelles des patients, une a transmis ses chiffres publiés, et la cinquième avait fermé précocement faute de recrutement, ce qui laisse 1 205 hommes randomisés dans l’analyse.

• La continence à douze mois n’a montré aucune différence significative entre les deux approches, avec un rapport de cotes de 1,95 et un intervalle de confiance allant de 0,67 jusqu’à 5,62, un intervalle qui englobe largement l’absence totale d’effet.
• À trois mois et à six mois, le robot était en avance, de façon significative, les hommes opérés par robot devenaient donc secs plus tôt et terminaient au même point.
• La puissance sexuelle raconte une autre histoire. Parmi les hommes puissants avant l’intervention et ayant bénéficié d’une préservation nerveuse, les chances d’être puissant à douze mois étaient quatre fois plus élevées après chirurgie robotique, avec un intervalle de confiance de 1,63 à 10,09.
• Les critères de contrôle du cancer, les marges et les traitements complémentaires n’ont rien montré qui sépare les deux approches.

Comment lire un chiffre de continence

Chaque clinique annonce un pourcentage de continence et presque aucune ne précise quelle définition l’a produit. Trois définitions sont couramment utilisées, à savoir aucune protection, aucune protection ou une seule protection fine portée par sécurité, et pas plus d’une protection quelle qu’elle soit, et ces trois définitions appliquées au même groupe d’hommes donnent des chiffres qui diffèrent plus que ne l’a jamais fait une technique chirurgicale. Imaginez cent hommes un an après l’intervention. Soixante n’utilisent rien. Vingt gardent une protection fine dans une poche par sécurité et s’en servent rarement, et vingt en portent une tous les jours. La définition stricte parle de soixante pour cent de continents. La définition avec protection de sécurité parle de quatre-vingts. La définition la plus large parle de cent.

Les investigateurs d’un essai randomisé multicentrique ont pris 718 hommes et ont confronté chaque définition au seul élément qui devrait trancher, à savoir si l’homme lui-même répond oui quand on lui demande s’il souffre d’incontinence. À trois mois, la définition avec protection de sécurité correspondait le mieux à son propre jugement, à six mois et à douze mois la définition stricte sans aucune protection correspondait le mieux, et la définition la plus large concordait mal à chacun des moments étudiés. Les auteurs ont recommandé que tout le monde rapporte le chiffre sans aucune protection et cesse de mélanger les définitions.

L’usage pratique de ce résultat

Quand une clinique vous envoie un chiffre de continence, répondez par une phrase demandant quelle définition est utilisée et à quel moment. Un service annonçant 95 pour cent selon la définition la plus large à douze mois et un service annonçant 80 pour cent selon la définition stricte à douze mois décrivent peut-être des résultats identiques, et un seul des deux vous a appris quelque chose. Le chiffre à comparer entre services est la proportion d’hommes n’utilisant aucune protection à douze mois. Tout le reste est une autre question portant le même signe pourcentage.

Le jour et la semaine qui suivent

Jeûne à partir de minuit, programme du matin si possible, et anesthésie générale avec sonde d’intubation. Deux à quatre heures à l’intérieur. Vous vous réveillez avec quatre ou cinq pansements de la taille d’une pièce de monnaie, une sonde urinaire, parfois un drain, et un mal de gorge dû au tube. Les infirmières vous feront lever le soir même, ce qui déplace le gaz emprisonné et réduit en même temps le risque de caillot. La plupart des hommes prennent un repas léger le lendemain et sortent le deuxième ou le troisième jour. Avant tout cela, le chirurgien marque l’emplacement des trocarts en suivant la forme de votre abdomen et toute cicatrice déjà présente, et une dose d’antibiotique est administrée au moment du début de l’anesthésie. Un drain reste en place un jour lorsque l’anastomose a demandé un travail supplémentaire ou que le curage ganglionnaire a été étendu, il est retiré dès que le liquide recueilli devient clair et peu abondant. Le mal de gorge dû à la sonde d’intubation disparaît en un jour et surprend plus d’hommes que les plaies.

Les plaies et le ballonnement

Les orifices de trocart demandent très peu de soins. Gardez-les au sec pendant deux jours, puis douchez-vous normalement et séchez-les en tamponnant, et attendez-vous à un petit hématome qui s’étend vers le bas sous l’effet de la gravité et paraît pire au quatrième jour qu’au deuxième. Les orifices de douze millimètres portent un point dans le plan profond, ce qui empêche la formation ultérieure d’une hernie à cet endroit, et ces deux-là font mal plus longtemps et donnent une sensation de tiraillement pendant une semaine environ. Le ballonnement et la pression du gaz mettent trois ou quatre jours à se dissiper, et la marche les élimine plus vite que n’importe quel médicament. La douleur à la pointe de l’épaule surprend les hommes à qui l’on n’avait parlé que de leur abdomen.

La sonde et le retour à la vie ordinaire

La sonde reste sept à quatorze jours quelle que soit l’approche, car l’anastomose interne cicatrise à son propre rythme et se moque de la façon dont le chirurgien l’a atteinte, et le port de charges reste interdit pendant six semaines afin que les points profonds des orifices de trocart tiennent pendant qu’ils font leur travail. Le travail de bureau reprend à deux semaines et le travail physique à six semaines. La conduite attend qu’un freinage d’urgence ne provoque plus la moindre hésitation, ce qui correspond pour la plupart des hommes à la troisième semaine. Les fuites après le retrait de la sonde suivent exactement le schéma décrit sur notre page consacrée à la prostatectomie radicale, puisque la reconstruction est identique.

Choisir un service pour cette intervention

La prostatectomie coelioscopique conventionnelle récompense l’expérience plus nettement que les deux autres approches, les questions ci-dessous visent donc le chirurgien plutôt que l’hôpital. Envoyez-les par message et comparez les réponses entre elles. Quatre questions vous coûtent un message chacune et elles trient les services plus vite que n’importe quelle lecture de site internet. Utilisez exactement la même formulation pour chaque service auquel vous écrivez, car une question posée un peu différemment revient avec une réponse un peu différente et la comparaison ne veut alors plus rien dire.

• Combien de prostatectomies radicales laparoscopiques le chirurgien nommé a-t-il réalisées au cours de sa carrière, et combien au cours des douze derniers mois.
• Quelle voie utilise-t-il pour cette intervention, à travers l’abdomen ou derrière lui, et qu’est-ce qui, concrètement, lui ferait changer ce plan dans mon cas.
• Quelle proportion de ses propres patients n’utilise aucune protection à douze mois, mesurée par questionnaire et non de mémoire.
• À quelle fréquence convertit-il en chirurgie ouverte, et quelles ont été les raisons lors des dernières fois.

Tableau large. Faites défiler latéralement sur un écran étroit pour atteindre la dernière colonne.

Coût, voyage et retour en avion

Prévoyez onze à quinze nuits. Deux pour l’arrivée, les prises de sang, la consultation d’anesthésie et un contrôle de la pression oculaire lorsque vos antécédents le justifient, deux ou trois à l’hôpital, et le reste pour la période entre la sortie et le retrait de la sonde, qui se termine par une consultation la veille de votre départ.

L’autorisation de prendre l’avion arrive quand vous marchez sans difficulté, n’avez pas de fièvre, pas d’écoulement au niveau des plaies et urinez après le retrait de la sonde, ce que la plupart des hommes atteignent entre le huitième et le douzième jour, et le gaz resté dans l’abdomen se dilate légèrement en cabine, de sorte qu’un vol trop précoce alors que le ballonnement persiste est inconfortable et non dangereux, les jours d’attente supplémentaires se révélant plus faciles que d’expliquer ensuite un voyage pénible. Le risque de caillot reste supérieur à la normale pendant plusieurs semaines après une chirurgie pelvienne, nous fournissons donc des bas de contention, prescrivons des injections lorsqu’un curage ganglionnaire a été réalisé, et vous demandons de marcher dans la cabine toutes les heures. Rentrer chez vous avec la sonde encore en place fonctionne sans problème lorsqu’un médecin sur place a accepté par écrit de la retirer, et nous transmettons le compte rendu opératoire, les consignes de retrait et notre ligne directe avant votre vol.

Quatre éléments font varier le coût de cette intervention. La voie d’abord et l’inclusion ou non d’un curage ganglionnaire, le nombre de nuits d’hospitalisation, le fait que l’analyse anatomopathologique de la pièce entière soit comprise dans le montant annoncé, et le fait que les consultations de suivi avant le départ soient comptées à part. Demandez ces quatre points par écrit.

Envoyez-nous le compte rendu de biopsie avec le groupe de grade et le nombre de carottes positives, le compte rendu de l’IRM prostatique accompagné des images sur un disque ou par un lien, l’historique de votre PSA avec les dates, toute scintigraphie osseuse ou PSMA, la liste complète de vos médicaments, votre taille et votre poids, ainsi qu’une note sur chaque opération antérieure de l’abdomen, de l’aine ou des yeux. Un urologue lit l’ensemble et répond sans frais, y compris lorsque la réponse est que la voie coelioscopique vous convient mal ou que la chirurgie vous convient mal. Un coordinateur reste ensuite à vos côtés depuis ce premier message jusqu’à votre retour à la maison, joignable sur WhatsApp ensuite aussi longtemps que vous en avez besoin. L’anglais, l’arabe, le français, le russe, le serbe, le roumain et l’espagnol sont parlés dans l’établissement, toute autre langue est interprétée sur demande, votre accompagnant dort dans la chambre, l’hôtel et les transferts depuis l’aéroport sont organisés autour de la date opératoire, les repas halal, végétariens et pour diabétiques sont habituels ici, une salle de prière se trouve au rez-de-chaussée, et la lettre d’invitation pour le visa part environ dix jours à l’avance. Une fois rentré, envoyez le PSA de six semaines et tous les résultats suivants, un urologue ici les lira sans frais.

Aucun prix ne figure sur cette page. Tout chiffre proposé avant qu’un urologue ait lu votre imagerie a été choisi pour remporter une demande.

Questions fréquentes sur la prostatectomie laparoscopique

Sept questions nous parviennent chaque semaine de la part d’hommes qui comparent cette technique au robot.

Références

1. Haney CM, Kowalewski KF, Westhoff N, Holze S, Checcuci E, Neuberger M, et al. Robot-assisted versus conventional laparoscopic radical prostatectomy, a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. European Urology Focus. 2023;9(6):930-937.
2. Holze S, Kuntze AS, Mende M, Neuhaus P, Truss MC, Do HM, et al. Assessment of different continence definitions in the context of the randomized multicenter prospective LAP-01 trial. European Journal of Medical Research. 2024;29(1):58.
3. Wang K, Zhuang Q, Xu R, Lu H, Song G, Wang J, et al. Transperitoneal versus extraperitoneal approach in laparoscopic radical prostatectomy, a meta-analysis. Medicine. 2018;97(29):e11176.
4. Uy M, Cassim R, Kim J, Hoogenes J, Shayegan B, Matsumoto ED. Extraperitoneal versus transperitoneal approach for robot-assisted radical prostatectomy, a contemporary systematic review and meta-analysis. Journal of Robotic Surgery. 2022;16(2):257-264.
5. Shirono Y, Takizawa I, Kasahara T, Maruyama R, Yamana K, Tanikawa T, et al. Intraoperative intraocular pressure changes during robot-assisted radical prostatectomy, associations with perioperative and clinicopathological factors. BMC Urology. 2020;20(1):26.
6. Yoo YC, Shin S, Choi EK, Kim CY, Choi YD, Bai SJ. Increase in intraocular pressure is less with propofol than with sevoflurane during laparoscopic surgery in the steep Trendelenburg position. Canadian Journal of Anesthesia. 2014;61(4):322-329.