Immunothérapie contre le cancer

Le système immunitaire peut tuer le cancer. Pendant des décennies, le cancer l’en a empêché. Des médicaments qui lèvent ce frein ont transformé certains des cancers les plus mortels en maladies dont la moitié des patients survivent plusieurs années. Pour certains. Savoir lesquels, c’est tout l’art.

L’immunothérapie traite le cancer en retournant les cellules immunitaires du patient contre lui, plutôt qu’en empoisonnant directement la tumeur. Les médicaments qui l’ont rendue efficace, appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, bloquent les signaux par lesquels une tumeur éteint les lymphocytes T qui la détruiraient autrement. Dans l’essai qui a établi cette approche, les patients atteints d’un mélanome avancé traités par deux inhibiteurs de points de contrôle associés ont eu une survie à cinq ans de 52 pour cent, contre 26 pour cent avec l’ancien médicament seul, sans dégradation durable de la qualité de vie (Larkin et collaborateurs, New England Journal of Medicine, 2019). Dans le cancer du poumon avec un marqueur PD-L1 élevé, un seul inhibiteur de points de contrôle a doublé la survie à cinq ans par rapport à la chimiothérapie, de 16,3 à 31,9 pour cent (Reck et collaborateurs, Journal of Clinical Oncology, 2021). Les effets indésirables graves viennent du système immunitaire qui attaque des organes sains, et les décès qui en résultent surviennent chez 0,36 à 1,23 pour cent des patients selon le protocole (Wang et collaborateurs, JAMA Oncology, 2018). Cette page explique ce qu’est l’immunothérapie, pourquoi elle agit chez certains patients et pas chez d’autres, quels cancers elle traite, ce que montrent les essais, en quoi consiste un traitement, les effets indésirables, la façon de l’associer à d’autres traitements, et comment les patients venus de l’étranger l’organisent à l’Hôpital universitaire Biruni à Istanbul.

Ce qu’est l’immunothérapie

Les lymphocytes T patrouillent dans l’organisme à la recherche de cellules devenues anormales, et ils tuent ce qu’ils trouvent. Les cellules cancéreuses sont anormales par définition, et beaucoup d’entre elles exposent à leur surface des fragments qu’un lymphocyte T devrait reconnaître. Elles survivent malgré tout, parce qu’elles ont appris à actionner un interrupteur sur le lymphocyte T, un point de contrôle, qui lui ordonne de renoncer. Cet interrupteur existe pour empêcher le système immunitaire d’attaquer les tissus sains. La tumeur se l’approprie.

Trois grandes familles

La survie globale à 5 ans était de 52 pour cent dans le groupe nivolumab plus ipilimumab et de 44 pour cent dans le groupe nivolumab, contre 26 pour cent dans le groupe ipilimumab. Aucune dégradation durable de la qualité de vie liée à la santé n’a été observée (Larkin et collaborateurs, 2019).

Ce que signifie cette phrase

Avant 2011, un patient atteint d’un mélanome qui s’était propagé vivait en médiane six à neuf mois, et presque personne n’atteignait cinq ans. L’essai cité plus haut a inclus 945 patients de ce type. Plus de la moitié de ceux qui ont reçu l’association de deux médicaments étaient en vie cinq ans plus tard, la plupart sans traitement, et la courbe de survie s’était aplatie, ce qui, en cancérologie, est la forme de la guérison. La même forme est apparue depuis dans les cancers du poumon, du rein, de la vessie, des voies aérodigestives supérieures et plusieurs autres, à chaque fois chez une minorité de patients. L’immunothérapie a fait passer la question de combien de temps à celle de savoir si.

Pourquoi elle agit chez certains et pas chez d’autres

Un inhibiteur de points de contrôle n’agit pas sur le cancer. Il n’est efficace que si des lymphocytes T capables de reconnaître le cancer existent déjà et sont retenus. Là où ils n’existent pas, lever le frein ne libère rien.

Les marqueurs

Trois examens prédisent, de façon imparfaite, quelles tumeurs vont répondre. Le marquage PD-L1 sur les cellules tumorales, exprimé en pourcentage, élevé dans les cancers qui utilisent activement l’interrupteur, et qui a déterminé l’essai sur le cancer du poumon décrit plus bas. L’instabilité des microsatellites, ou un système de réparation des mésappariements déficient, présente dans une petite proportion des cancers du côlon, de l’utérus, de l’estomac et d’autres, qui fait produire à la tumeur tant de protéines anormales que le système immunitaire ne peut pas la manquer. Et la charge mutationnelle tumorale, un décompte des mutations par segment d’ADN, élevée dans les cancers causés par le soleil et le tabac. Une tumeur dépourvue de ces trois caractéristiques peut tout de même répondre, et une tumeur qui les réunit toutes peut échouer, ce qui explique pourquoi les essais comptent plus que les marqueurs et pourquoi l’oncologue lit les deux.

Quels cancers elle traite

Le mélanome d’abord. Puis la liste s’est allongée.

Guérir ou contrôler

Ce que montrent les essais

Les deux essais cités sur cette page ont été retenus parce qu’ils disposent de cinq ans de recul, ce dont a besoin un patient qui décide aujourd’hui.

La survie globale médiane était de 26,3 mois avec le pembrolizumab et de 13,4 mois avec la chimiothérapie. La survie à cinq ans était de 31,9 pour cent avec le pembrolizumab et de 16,3 pour cent avec la chimiothérapie. Trente-neuf patients ont reçu les deux années complètes de pembrolizumab, et 82,1 pour cent d’entre eux étaient en vie à cinq ans (Reck et collaborateurs, 2021).

1. Cancer du poumon, PD-L1 élevé. Un seul inhibiteur de points de contrôle sans chimiothérapie. Survie à cinq ans à peu près doublée.
2. Cancer du poumon, PD-L1 plus bas. Inhibiteur de points de contrôle avec chimiothérapie. La survie s’est améliorée dans tous les groupes de PD-L1 dans les essais ultérieurs, d’autant moins que le marqueur est bas.
3. Mélanome. Association pour les patients en état de la supporter et pour les localisations cérébrales. Médicament seul pour les patients plus âgés ou plus fragiles. Les deux donnent une survie à cinq ans supérieure à 40 pour cent.

Lire les chiffres

Deux choses tiennent dans le chiffre de 31,9 pour cent. D’abord, que la plupart des patients atteints de ce cancer en meurent encore dans les cinq ans, et qu’un traitement qui double la survie n’est pas un traitement qui guérit la majorité des gens. Ensuite, que les patients ayant atteint le cap des deux ans sous traitement sont restés pour la plupart en bonne santé, de sorte que la première année décide de beaucoup et que la réponse à trois et six mois est l’élément à surveiller. Une progression précoce signifie un changement de traitement. Une réponse signifie un traitement pendant jusqu’à deux ans, puis une surveillance.

Le déroulement du traitement

Une perfusion de trente à soixante minutes, toutes les deux, trois, quatre ou six semaines, pendant jusqu’à deux ans. Entre les perfusions, la vie ordinaire.

1. Avant la première dose. Relecture de l’anatomopathologie et recherche des marqueurs, au moins le PD-L1, le statut des microsatellites et un panel plus large lorsque le cancer le justifie. Bilans sanguins pour la thyroïde, le foie, les reins, la glycémie et le cortisol, qui servent de référence pour les effets indésirables décrits plus bas. Un point sur les maladies auto-immunes, les greffes d’organe et la prise de corticoïdes, qui modifient la décision.
2. À chaque cycle. Un bilan sanguin la veille. Une consultation courte. La perfusion en hôpital de jour, avec une heure de surveillance après la première dose et moins ensuite. Pas de chute des cheveux, pas de nausées en règle générale, pas de baisse des numérations sanguines.
3. Tous les trois mois. Un scanner ou un PET, comparé au précédent, et la décision de poursuivre.
4. À deux ans, ou plus tôt. Le traitement s’arrête chez les patients dont le cancer a répondu et est resté contrôlé, et les imageries de suivi se poursuivent. L’arrêt précoce après une réponse complète fait l’objet d’études et est proposé dans certains cancers.

• Apportez tous vos médicaments, y compris les corticoïdes, et signalez si vous avez une maladie thyroïdienne, une colite, une polyarthrite rhumatoïde, un lupus, un psoriasis ou une greffe, car ces éléments modifient le risque et parfois le choix du traitement.
• Notez les nouveaux symptômes entre les cycles, en particulier la diarrhée, la toux, les éruptions cutanées, les maux de tête, une fatigue inhabituelle et la soif, et signalez-les à la visite suivante ou plus tôt.
• Gardez sur vous la carte remise par le service, qui indique à tout médecin, où que vous soyez, que vous recevez un inhibiteur de points de contrôle et ce qu’il convient de faire.

Effets indésirables

Différents de ceux de la chimiothérapie par leur nature et leur calendrier. Moins de patients en présentent. Ceux qui en présentent peuvent les avoir n’importe où dans le corps.

La règle que le service enseigne à chaque patient est courte. Nouveau symptôme, appel le jour même. Une diarrhée plus de quatre fois par jour, un essoufflement, une douleur thoracique, un mal de tête intense, une confusion ou une éruption qui forme des cloques imposent le service des urgences, la carte à la main.

Associations et ordre des traitements

Rarement seule, désormais.

L’association qui apporte le plus et celle qui nuit le moins ne sont pas la même, et un patient en forme de cinquante ans avec un mélanome cérébral et un patient fragile de quatre-vingts ans atteint de la même maladie se voient proposer des protocoles différents pour de bonnes raisons.

Venir de l’étranger

Les patients voyagent pour une immunothérapie lorsque le médicament n’est pas autorisé, pas remboursé ou pas disponible chez eux, lorsque les marqueurs n’ont jamais été recherchés, ou lorsque le premier protocole a échoué et qu’un deuxième avis sur l’ordre des traitements est nécessaire. Des mois de traitement se prêtent moins bien au voyage qu’une intervention. L’organisation qui fonctionne est un début ici et une poursuite au pays, ou une série de séjours. Laquelle des deux convient à un patient donné dépend de la possibilité pour un oncologue au pays d’obtenir le même médicament et de sa volonté de l’administrer selon un protocole écrit ailleurs, de la capacité du patient à assumer le coût du médicament chez lui ou seulement ici, et du fait que les effets indésirables des premiers cycles aient été assez légers pour qu’un patient situé à trois mille kilomètres puisse reconnaître ceux qui comptent, ce qui est un jugement que l’oncologue d’ici porte au deuxième cycle et réexamine à la première imagerie. Aucune des deux organisations n’est un pis-aller. Le médicament est le même où qu’il soit donné, et ce qui change, c’est qui surveille.

Un coordinateur du bureau des patients internationaux gère les démarches du premier message jusqu’à la sortie et répond sur le même numéro WhatsApp une fois que vous êtes rentré chez vous. Le bureau travaille en anglais, arabe, français, russe, serbe, roumain et espagnol et fait appel à des interprètes pour les autres langues, et il organise la lettre d’invitation pour le visa, les transferts aéroport, les trajets quotidiens et l’hébergement près de l’hôpital pour le patient et un accompagnant. Repas halal, végétariens et adaptés au diabète, une salle de prière sur place, et une femme médecin sur demande lorsque le planning le permet.

Aptitude à prendre l’avion

Le lendemain d’une perfusion, les patients peuvent prendre l’avion, sauf si un effet indésirable est en cours d’exploration. La durée d’un premier séjour va d’une à quatre semaines selon que les marqueurs doivent être recherchés ici et que le deuxième cycle est administré avant le départ. Après un effet indésirable immuno-médié grave, personne ne prend l’avion tant qu’il n’est pas résolu et que la dose de corticoïdes n’est pas stable.

Questions à régler d’abord

Cinq questions. Résolues à l’avance, elles font gagner des semaines.

La tumeur a-t-elle été testée pour le PD-L1, l’instabilité des microsatellites et, le cas échéant, la charge mutationnelle tumorale. Le cancer présente-t-il une mutation ciblable, ce qui, dans le cancer du poumon, signifie qu’un comprimé ciblé vient d’abord et l’immunothérapie ensuite. À quel stade en est la maladie, puisque les preuves aux stades précoces sont plus récentes et plus limitées. Existe-t-il une maladie auto-immune, une greffe ou un besoin de corticoïdes qui modifie le risque. Et un inhibiteur de points de contrôle a-t-il déjà été administré, puisqu’une seconde ligne après progression sous la première aide rarement et qu’un deuxième avis doit le dire.

Ne pas connaître les réponses n’est la faute de personne. Les examens sont réalisés de façon inégale à travers le monde, et l’analyse du dossier sert justement à repérer ce qui manque et à le demander. L’immunothérapie traite le bon patient. Savoir si vous en êtes un vient avant toute prescription, et cela constitue la première décision thérapeutique plutôt qu’une formalité.

Coût

Un chiffre, par cycle.

Il dépend du médicament, de la dose, du calendrier, du nombre de cycles administrés ici, des tests de marqueurs et des imageries. Les hôpitaux de ce marché chiffrent l’immunothérapie par cycle, le médicament en étant la composante principale, avec la perfusion, la consultation et les bilans sanguins inclus, tandis que la recherche des marqueurs, les imageries et la prise en charge des effets indésirables sont facturées à part.

Vérifiez ce que comprend un cycle. Vérifiez comment le prix évolue si une association ou une chimiothérapie s’y ajoute. Et vérifiez ce que coûterait la prise en charge d’un effet indésirable nécessitant une hospitalisation, car c’est la dépense à laquelle les patients s’attendent le moins.