Greffe de moelle osseuse pour la leucémie

La leucémie regroupe quatre maladies sous un seul mot. La greffe n’a pas le même sens dans chacune d’elles, et dans deux d’entre elles elle a presque disparu.

La leucémie myéloïde chronique a longtemps été la raison la plus fréquente de réaliser une greffe, partout dans le monde. Un comprimé a mis fin à cela, et la survie à dix ans sous ce traitement a atteint 83 pour cent dans l’essai qui l’a introduit. La leucémie lymphoïde chronique a suivi le même chemin, plus récemment. La leucémie aiguë lymphoblastique a conservé l’indication mais l’a déplacée, et elle la partage aujourd’hui avec des anticorps et des cellules modifiées, et la leucémie aiguë myéloïde est désormais la maladie où se font la plupart des greffes pour leucémie, et une nouvelle association de deux médicaments commence à y amener des personnes qui n’auraient jamais pu y accéder auparavant.

Quatre leucémies, quatre réponses

Quand on demande si une leucémie nécessite une greffe de moelle osseuse, la seule première réponse honnête consiste à demander de quelle leucémie il s’agit, parce que les quatre grands types n’ont presque rien en commun au-delà du nom, et parce qu’en vingt ans leur relation avec la greffe a évolué dans quatre directions différentes. Quatre maladies. Quatre réponses.

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Ce qu’est réellement une greffe

Si l’on écarte le vocabulaire, une greffe allogénique est un échange. Votre sang et votre système immunitaire sont retirés et un système donné prend leur place. C’est toute l’idée.

Les mots des comptes rendus

Les courriers sur la leucémie fonctionnent aux initiales, et les initiales arrivent plus vite que leurs définitions.

Un petit glossaire

LAM signifie leucémie aiguë myéloïde, LAL leucémie aiguë lymphoblastique, LMC leucémie myéloïde chronique et LLC leucémie lymphoïde chronique. Allogénique veut dire que les cellules proviennent d’une autre personne. Rémission veut dire que le microscope ne voit plus de leucémie, ce qui est un critère moins exigeant qu’il n’y paraît. MRD désigne la maladie résiduelle mesurable, la leucémie qu’un test sensible détecte quand le microscope n’y parvient pas. Le conditionnement désigne la chimiothérapie administrée avant les cellules du donneur. Le jour zéro est le jour où elles sont perfusées. GVHD désigne la réaction du greffon contre l’hôte, c’est-à-dire le système immunitaire donné qui attaque le patient. Un inhibiteur de tyrosine kinase est le comprimé qui a transformé la LMC. Le blinatumomab est un anticorps qui amène les cellules immunitaires au contact des cellules leucémiques. Et CAR T désigne les propres lymphocytes T du patient, prélevés, modifiés génétiquement pour reconnaître la leucémie, puis réinjectés. Deux autres termes reviennent constamment et méritent d’être connus à l’avance, donc l’intensité du conditionnement décrit la force de la chimiothérapie donnée avant la greffe, une intensité complète détruisant la moelle d’emblée et une intensité réduite la freinant en s’appuyant sur le système immunitaire du donneur pour terminer le travail. Et le chimérisme décrit la proportion des cellules sanguines circulant après une greffe qui appartiennent au donneur, mesurée de façon répétée pendant la première année, une proportion qui baisse annonçant souvent une rechute plusieurs semaines à l’avance.

Leucémie myéloïde chronique

La LMC raconte l’histoire la plus claire de la médecine du cancer, et elle explique pourquoi cette page doit être découpée par maladie.

Une seule fusion génétique anormale provoque toute la maladie, et dès qu’un médicament a existé pour bloquer la protéine produite par cette fusion, la maladie a cessé de se comporter comme un cancer et s’est comportée comme une affection chronique gérée par un comprimé quotidien et une prise de sang tous les quelques mois. La greffe, qui était le seul traitement curatif et qui tuait une minorité importante des personnes à qui elle était proposée, est passée en cinq ans du traitement de première intention à une option de réserve.

Dans l’essai qui a établi le premier de ces comprimés, des patients nouvellement diagnostiqués en phase chronique ont été suivis pendant une médiane de 10,9 ans. La survie globale estimée à dix ans était de 83,3 pour cent. Une réponse cytogénétique complète, c’est-à-dire l’impossibilité de retrouver le chromosome anormal, a été obtenue chez 82,8 pour cent. Un peu moins de la moitié des patients prenaient encore le médicament initial à la fin de l’étude, et les événements graves jugés liés à ce médicament ont été peu fréquents et concentrés sur la première année de traitement.

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Quand la LMC nécessite encore une greffe

Rare ne veut pas dire jamais, et les patients qui ont encore besoin d’une greffe pour une LMC sont souvent ceux dont la maladie a cessé de coopérer tôt.

Les situations qui y conduisent encore

L’échec de deux comprimés ou plus, en particulier lorsqu’une mutation de résistance a été retrouvée que les médicaments restants ne couvrent pas, puis une véritable intolérance, c’est-à-dire des effets indésirables assez sévères pour qu’aucun médicament disponible ne puisse être pris de façon fiable, ce qui compte parce que ces médicaments n’agissent que tant qu’ils sont pris. La progression vers une phase accélérée ou une crise blastique, où la maladie a changé de nature et se comporte comme une leucémie aiguë. Et un petit nombre de patients dont la maladie répond sans jamais répondre assez profondément, laissant un niveau mesurable qui annonce une progression à terme. Dans tous ces cas, la discussion revient aux donneurs et au conditionnement, et elle revient avec de meilleurs résultats de greffe que dans les années 1990, parce que les soins de support se sont améliorés dans toutes les directions pendant les années où les comprimés faisaient le travail.

Leucémie aiguë myéloïde

La LAM représente aujourd’hui la plupart des greffes pour leucémie, et elle porte la décision la plus difficile des quatre.

Pourquoi elle est différente

Aucun médicament unique ne contrôle la LAM comme un comprimé contrôle la LMC, parce que la LAM n’est pas une anomalie mais des dizaines d’anomalies en combinaisons changeantes, et parce que la chimiothérapie met la plupart des patients en rémission et qu’une grande proportion rechute ensuite, la probabilité de cette rechute variant énormément selon la génétique retrouvée au diagnostic. La question de la greffe dans la LAM est donc une comparaison. D’un côté, le risque que la leucémie revienne après chimiothérapie seule. De l’autre, le risque que la greffe elle-même tue une personne qui serait restée en bonne santé. Lorsque le premier dépasse clairement le second, la greffe est proposée. Lorsque ce n’est pas le cas, en proposer une fait du tort, et les données qui le montrent sont précises plutôt que théoriques.

Quelle LAM, et pourquoi cela compte

Chaque patient atteint de LAM est classé dans un groupe de risque au diagnostic. Ce classement décide presque tout ce qui suit.

Les trois groupes

Le risque favorable regroupe quelques anomalies génétiques précises qui répondent très bien à la chimiothérapie et rechutent relativement rarement, tandis que le risque défavorable regroupe des anomalies associées à une rechute précoce, dont certaines pertes de chromosomes et des mutations de gènes qui gouvernent la réparation des lésions cellulaires. Le risque intermédiaire rassemble tout le reste, et il forme le groupe le plus grand et celui où les avis divergent.

Ce qui fait passer un patient d’un groupe à l’autre

Le séquençage a fait éclater l’ancienne division en trois en quelque chose de plus fin, et une mutation qui paraît anodine isolément peut paraître dangereuse en combinaison, et au-delà de la génétique, la réponse à la première cure de chimiothérapie a un poids indépendant, de même que la persistance ou non de la maladie aux tests sensibles une fois que le microscope conclut à la rémission. Un patient peut partir du groupe intermédiaire et être traité comme défavorable parce que le test de maladie résiduelle est resté positif, bon exemple de la raison pour laquelle le groupe attribué au premier jour doit être réévalué plutôt que repris sans discussion.

La règle pratique suivie par la plupart des équipes est qu’une LAM de risque favorable en première rémission ne reçoit pas de greffe, qu’une LAM de risque défavorable en reçoit une lorsque le patient peut y survivre, et que le risque intermédiaire se décide sur le résultat de la maladie résiduelle et sur ce que le patient est prêt à accepter. Toute personne à qui une greffe est proposée pour une LAM doit s’entendre dire dans laquelle de ces trois situations elle se trouve, avec ces mots-là.

L’association qui a ouvert la porte

Pendant des décennies, les patients qui avaient le plus besoin d’une greffe pour une LAM étaient souvent les moins capables d’obtenir d’abord une rémission, parce que la chimiothérapie standard est brutale et que beaucoup de patients âgés n’y survivent pas, jusqu’à un essai portant sur 431 patients jamais traités, d’âge médian 76 ans, qui a comparé azacitidine plus vénétoclax à azacitidine plus placebo. La survie globale médiane a été de 14,7 mois contre 9,6, avec un rapport de risque de décès de 0,66. Une rémission complète a été obtenue chez 36,7 pour cent contre 17,9. La rémission complète composite a été de 66,4 pour cent contre 28,3. Les neutropénies fébriles de grade trois ou plus ont été plus fréquentes sous l’association, 42 pour cent contre 19. L’intérêt de cet essai pour la greffe est indirect et important. Une rémission est le billet d’entrée pour une greffe allogénique, et une manière plus douce d’en obtenir une signifie que des patients à qui l’on aurait dit auparavant qu’ils étaient trop fragiles pour être traités arrivent parfois aujourd’hui à la discussion sur la greffe. Savoir s’ils doivent ensuite recevoir cette greffe est une autre question, à laquelle répond le même calcul que pour tout le monde.

Leucémie aiguë lymphoblastique chez l’adulte

La LAL de l’adulte se comporte moins bien que la LAL de l’enfant, et la question de la greffe chez l’adulte a été tranchée par un plan d’étude qui a écarté la plupart des biais habituels.

La comparaison avec donneur et sans donneur

Un essai international mené en Grande-Bretagne et aux États-Unis a attribué les adultes en première rémission à une greffe ou à la poursuite du traitement uniquement selon l’existence d’un frère ou d’une sœur compatible, ce qui se rapproche d’une randomisation que personne n’aurait pu réaliser délibérément. Chez les patients sans chromosome Philadelphie, la survie globale à cinq ans a été de 53 pour cent avec un donneur contre 45 pour cent sans donneur, et les rechutes ont été nettement moins fréquentes dans le groupe avec donneur. Le bénéfice était net chez les patients à risque standard et disparaissait chez ceux à haut risque. Dans ce groupe, le nombre de personnes décédées de la greffe elle-même augmentait assez pour annuler la réduction des rechutes. Une comparaison randomisée distincte dans le même essai a trouvé une survie à cinq ans de 46 pour cent avec la chimiothérapie contre 37 pour cent avec une autogreffe, ce qui a mis fin à l’utilisation de l’autogreffe dans la LAL de l’adulte.

Le test qui prime sur tout le reste

Une mesure dans la LAL prédit l’évolution plus puissamment que la génétique, l’âge, le taux de globules blancs au diagnostic ou le protocole de traitement. Une seule.

Une méta-analyse a regroupé 39 publications couvrant 13 637 patients pour évaluer ce que vaut la disparition de la maladie résiduelle mesurable. Chez l’enfant, le rapport de risque pour la survie sans événement chez ceux qui l’avaient éliminée était de 0,23. Chez l’adulte, il était de 0,28. Les rapports de risque pour la survie globale étaient de 0,28 dans les deux groupes. L’effet se maintenait dans tous les sous-groupes examinés, pour toutes les méthodes de test, tous les seuils et tous les moments de mesure.

Ces chiffres sont très élevés, et ils expliquent pourquoi le test de maladie résiduelle pilote aujourd’hui la décision de greffe dans la LAL plus que tout le reste, puisqu’un patient dont le test devient négatif et le reste a de bonnes chances sans greffe. Un patient dont le test reste positif après le traitement prévu a de faibles chances sans greffe, quelle qu’ait été la génétique au diagnostic.

Demandez le résultat. Demandez quelle méthode l’a produit et quel était le seuil. Puis gardez le document.

Anticorps et cellules modifiées

Deux traitements sont arrivés dans la LAL à quelques années d’intervalle et tous deux font ce pour quoi la greffe était nécessaire auparavant, à savoir éliminer une maladie que la chimiothérapie ne peut pas éliminer.

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Ce que cela a changé à la décision

Aucun de ces traitements n’a supprimé la greffe dans la LAL. Ce qu’ils ont changé, c’est l’ordre des étapes, donc un patient dont la maladie refuse de disparaître peut maintenant recevoir l’un d’eux pour l’éliminer, puis aller vers la greffe à partir d’une bien meilleure position de départ, ce qui compte énormément parce que greffer une personne dont la leucémie est encore active donne de mauvais résultats. Chez certains enfants, les cellules modifiées ont contrôlé la maladie assez longtemps pour que la greffe ne soit pas réalisée du tout, et savoir s’il s’agit d’une stratégie durable ou d’un report est une question dont le domaine débat encore honnêtement. Ce qu’aucun patient ne devrait accepter, c’est de s’entendre dire que l’un de ces traitements rend la greffe inutile en règle générale, parce que les données ne le disent pas encore. La bonne question à poser à une équipe qui propose l’un d’eux est ce qui se passe ensuite en cas de succès, puisque les deux plans qui suivent une bonne réponse sont réellement différents et que le choix entre eux doit être fait délibérément et expliqué.

Les enfants atteints de LAL

La LAL de l’enfant fournit le résultat que tout le monde cite dès qu’on veut être optimiste sur le cancer, et le taux de guérison par chimiothérapie seule est assez élevé pour que la plupart des enfants n’approchent jamais d’une greffe.

• La plupart des enfants guérissent avec une chimiothérapie donnée sur deux à trois ans, et la question de la greffe ne se pose jamais.
• La greffe est envisagée pour la minorité dont la maladie résiduelle ne disparaît pas, dont la leucémie porte certaines anomalies génétiques à haut risque, ou qui rechute tôt.
• Une rechute après une longue première rémission se traite autrement qu’une rechute pendant le traitement, et les deux ne devraient jamais être décrites à une famille avec les mêmes mots.
• Les lymphocytes T modifiés se situent désormais entre la chimiothérapie et la greffe en cas de rechute, et chez certains enfants ils la remplacent.
• La croissance, la fertilité, la fonction hormonale et la scolarité doivent toutes être anticipées avant le début du conditionnement, parce que le conditionnement agit sur chacune d’elles et que la discussion ne peut pas avoir lieu après.

Leucémie lymphoïde chronique

La LLC a suivi le schéma de la LMC avec environ quinze ans de décalage, et l’effet sur le nombre de greffes a été comparable.

Ce qui a remplacé la chimiothérapie

Pendant des années, le traitement standard de première intention était une association de trois médicaments associant chimiothérapie et anticorps, qui fonctionnait bien chez les patients porteurs d’une caractéristique génétique et mal chez les autres, jusqu’à l’arrivée d’inhibiteurs bloquant les signaux qui maintiennent les cellules leucémiques en vie, pris sous forme de comprimés, et la comparaison n’a pas été serrée.

L’essai qui a tranché

Cinq cent vingt-neuf patients jamais traités, âgés de soixante-dix ans ou moins, ont été répartis au hasard entre un inhibiteur associé à un anticorps et l’ancienne association de chimiothérapie, et avec un suivi médian de 33,6 mois, la survie sans progression à trois ans était de 89,4 pour cent contre 72,9, avec un rapport de risque de 0,35. La survie globale à trois ans était de 98,8 pour cent contre 91,5, avec un rapport de risque de décès de 0,17. Dans le sous-groupe dépourvu de la caractéristique génétique favorable, où l’ancien schéma avait toujours donné les moins bons résultats, la survie sans progression était de 90,7 pour cent contre 62,5. Les infections graves ont été deux fois moins fréquentes avec le traitement plus récent, 10,5 pour cent contre 20,3. L’essai a été arrêté tôt lors d’une analyse intermédiaire prévue parce que la différence avait déjà franchi le seuil fixé, ce qui constitue la forme de preuve la plus forte qu’une comparaison de ce type puisse produire et la raison pour laquelle le résultat a changé la pratique presque immédiatement.

Quand la LLC conduit encore à une greffe

Trois situations maintiennent l’intervention sur la table.

Les indications qui restent

Une maladie qui progresse sous un inhibiteur de la voie de signalisation et sous un inhibiteur de la protéine de survie, ce qui laisse très peu d’autres options avec une activité durable, puis la transformation en lymphome agressif, qui se comporte comme une autre maladie et se traite comme telle. Et les patients jeunes dont la génétique est particulièrement hostile et dont la maladie revient vite malgré de bons médicaments, où une guérison comportant un risque précoce commence à sembler préférable à une série de contrôles temporaires. Dans ces trois cas, la décision se prend avec le même calcul utilisé partout ailleurs sur cette page, et dans ces trois cas les chiffres sont plus serrés que dans les leucémies aiguës, ce qui est une raison de demander un deuxième avis plutôt qu’une raison de décider vite. Des chiffres plus serrés signifient aussi que les spécialistes raisonnables sont plus souvent en désaccord ici que partout ailleurs en leucémie, et qu’une famille qui entend deux recommandations différentes se trouve devant un choix réellement serré et non devant l’erreur de l’un des deux médecins.

Le schéma commun aux quatre maladies

Si l’on prend du recul par rapport aux quatre maladies, la même forme apparaît dans chacune d’elles.

Là où un médicament contrôle la maladie de façon fiable, la greffe recule vers les patients chez qui ce médicament échoue. Là où aucun médicament ne la contrôle de façon fiable, la greffe reste, et la décision dépend de la probabilité que la leucémie revienne face à la probabilité que la greffe tue. Dans chacune des quatre, la mesure qui pèse le plus sur la décision n’est pas le diagnostic mais la profondeur de la réponse, évaluée par des méthodes bien plus sensibles qu’un microscope.

Cela explique pourquoi une page sur la greffe pour leucémie consacre une telle place aux médicaments et aux examens de laboratoire. L’intervention n’a pas beaucoup changé en vingt ans, tout ce qui l’entoure a changé, et l’effet a été de rendre l’indication plus étroite, mieux ciblée et bien plus dépendante d’un diagnostic exact dès le départ.

À quel moment de la maladie cela se produit

La greffe se situe à des moments différents dans les quatre maladies, et le moment compte autant que la décision.

• Dans la LAM, le plus souvent en première rémission pour les risques intermédiaire et défavorable, et après l’obtention d’une seconde rémission lorsque la première tentative reposait sur la chimiothérapie seule.
• Dans la LAL de l’adulte, en première rémission pour les maladies à risque élevé, et en cas de maladie résiduelle qui ne disparaît pas.
• Dans la LAL de l’enfant, le plus souvent après une rechute ou en cas de maladie résiduelle persistante, et rarement en première rémission.
• Dans la LMC, après échec ou intolérance à plusieurs médicaments, ou immédiatement en phase avancée.
• Dans la LLC, après l’échec des deux classes modernes de médicaments, ou après transformation en lymphome agressif.

Les chiffres publiés

Vous trouverez ci-dessous les chiffres cités dans cette page, chacun avec le groupe de patients qu’il décrit, afin que ce qu’une équipe vous dit puisse être comparé à quelque chose.

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Comment lire un tableau de ce type

• Chaque chiffre décrit un groupe. Aucun ne prédit ce qui arrivera à une personne, et une équipe qui cite un pourcentage unique sans nommer le groupe dont il provient survend ce que la discipline sait faire.
• Les chiffres d’études différentes ne peuvent pas être alignés les uns face aux autres. Les populations diffèrent, les époques diffèrent, les soins de support diffèrent et les définitions de la rémission ont changé plus d’une fois.
• Un rapport de risque est une comparaison et non une probabilité. Un rapport de 0,28 signifie que le risque représentait à peu près un quart de celui du groupe de comparaison, et ne dit rien en soi du risque absolu.
• Les essais anciens sous-estiment ce que la greffe moderne obtient, parce que tout ce qui entoure la procédure s’est amélioré pendant que les essais se déroulaient.

Le chiffre qui manque

Rien dans cette page ne vous indique le risque de décès lié à une greffe, parce que ce chiffre appartient au patient et non à la maladie, puisqu’il se construit à partir de l’âge, de la fonction des organes, du donneur disponible et de l’intensité du conditionnement prévu, et parce que dans les séries publiées il va de moins d’un sur dix à plus d’un sur trois. Toute unité qui propose une greffe doit vous donner cette estimation sous forme de fourchette, avec le score qui la sous-tend, avant toute signature.

Ce qu’il faut demander avant d’accepter

Toute équipe qui connaît sa propre pratique peut répondre à ces six questions en une phrase chacune, et les réponses vous apprennent plus que n’importe quelle brochure.

Notez les réponses au fur et à mesure. On vous demandera de les répéter à trois personnes différentes. Probablement davantage.

Décider depuis un autre pays

La leucémie avance plus vite que les démarches administratives, et c’est la difficulté centrale d’un traitement organisé à l’étranger.

Ce que le voyage ajoute et ce qu’il apporte

Le temps coûte le plus cher. Les comptes rendus doivent être traduits, un visa obtenu et des vols réservés, et dans une leucémie aiguë maintenue en rémission par le traitement, les semaines ne sont pas neutres, et la continuité est le deuxième coût, puisqu’un patient greffé dans un pays et suivi dans un autre dépend d’une transmission d’informations qui doit être rédigée correctement sans quoi elle n’a pas lieu. L’argent vient en troisième, et il doit être abordé ouvertement. Ce qui détermine le coût d’une greffe pour leucémie, c’est le type de donneur et la recherche, le schéma de conditionnement, la durée de l’hospitalisation, la nécessité ou non de soins intensifs en cas de complications, la part de la période ambulatoire passée ici et la durée du séjour d’un accompagnant. En face se trouve la raison pour laquelle les gens voyagent, à savoir rejoindre une unité qui réalise l’intervention assez souvent pour y être bonne, et qui peut greffer à partir d’un proche à moitié compatible lorsque les registres internationaux ne renvoient rien d’utilisable. Cette capacité n’est pas universelle.

Ce que nous organisons

Une greffe fonctionne comme un déménagement et non comme un voyage, et l’organisation qui l’entoure décide si une famille en sort intacte.

Combien de temps vous restez réellement

Le séjour en service dure trois à cinq semaines, soit entre vingt et trente-cinq nuits. Après la sortie, la consultation souhaite vous revoir deux ou trois fois par semaine jusque vers le centième jour, donc quatre-vingt-dix nuits supplémentaires dans un appartement ou un hôtel à proximité constituent le chiffre réaliste à prévoir. Personne n’autorise un vol de retour sur une date de calendrier. Cette autorisation repose sur les numérations sanguines, sur l’activité ou non de la réaction du greffon contre l’hôte et sur le niveau d’immunosuppression encore en cours, et en pratique cela tombe après le troisième mois.

Ce que nous n’affirmerons pas

Les pages d’hôpital sur la leucémie promettent beaucoup. Voici ce que nous ne promettrons pas.

Nous ne citerons pas un chiffre de survie avant d’avoir lu le compte rendu médullaire, la génétique et tout résultat de maladie résiduelle, parce qu’un chiffre produit sans cela décrit quelqu’un d’autre, et nous ne vous dirons pas que la greffe est la réponse pour une leucémie dont les données publiées disent qu’un médicament l’est. Une rémission obtenue par un anticorps ou par des cellules modifiées ne vous sera pas présentée ici comme la preuve que la greffe est devenue inutile, parce que la discipline ne l’a pas établi. Nous ne citerons pas nos propres résultats sous la forme d’un pourcentage unique sans dire quels patients l’ont produit. Et nous ne décrirons pas l’intervention comme sûre, puisque le risque publié de décès lié à elle plutôt qu’à la leucémie va de moins d’un sur dix à plus d’un sur trois, selon entièrement qui est greffé. Si une unité vous a donné un chiffre net sans fourchette, demandez de quels patients il provient.

Les questions qu’on nous pose, FAQ sur la greffe pour leucémie

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