Greffe de moelle osseuse pour la drépanocytose

Presque toutes les autres personnes présentes dans une unité de greffe s’y trouvent parce que l’autre option était de mourir rapidement. La drépanocytose fait exception, et cela change tout le calcul.

Sur 1 000 patients ayant reçu une greffe d’un frère ou d’une sœur compatible, la survie sans événement à cinq ans a été de 91,4 % et la survie globale à cinq ans de 92,9 %.

La greffe que personne n’est obligé de subir

Un patient atteint de leucémie aiguë arrive devant une décision de greffe alors que l’autre option a déjà été décidée pour lui. La drépanocytose ne fonctionne pas ainsi. Une personne atteinte de drépanocytose peut vivre des dizaines d’années. Elle peut travailler, élever des enfants et passer des années entre les épisodes qui la conduisent à l’hôpital. La maladie abîme les organes en silence pendant tout ce temps et elle raccourcit la vie, et rien de tout cela ne change le fait qu’un patient confronté à cette décision marche, parle et se porte raisonnablement bien le jour où on lui demande d’y réfléchir. C’est une situation que personne d’autre dans l’unité ne connaît, et elle transforme la question de la greffe en quelque chose de différent de toutes les autres pages de cette section, car l’échange consiste à troquer un dommage lent que vous connaissez déjà contre un risque aigu pris à une date que vous choisissez, en contrepartie de l’arrêt de ce dommage lent.

Gardez ce cadre à l’esprit dans tout ce qui suit. Un chiffre qui paraît bon pour une greffe de leucémie peut ne pas suffire ici, car la comparaison n’est pas la mort dans l’année mais une vie avec la maladie, qui est à la fois ce à quoi l’on renonce et ce à quoi l’on échappe. Personne dans cette situation n’est sauvé de quoi que ce soit. Ces personnes choisissent, et c’est plus difficile.

Ce que fait la maladie si rien ne change

Présenter honnêtement l’autre option est la première moitié de la décision, et cette étape est souvent sautée. Une étude d’histoire naturelle a suivi 3 764 patients de la naissance jusqu’à l’âge de 66 ans, et l’âge médian au décès était de 42 ans chez les hommes atteints d’anémie falciforme contre 48 ans chez les femmes. La moitié des patients atteints d’anémie falciforme ont vécu au-delà de la cinquantaine. Et 33 % des décès d’adultes sont survenus pendant une crise douloureuse aiguë, un syndrome thoracique ou un accident vasculaire cérébral, chez des patients qui ne présentaient alors aucune défaillance d’organe chronique manifeste, ce qui signifie qu’un tiers de ces décès sont survenus chez des personnes qui ne se dégradaient pas de façon visible. Ces chiffres sont antérieurs à plusieurs des traitements aujourd’hui utilisés en routine et ils restent la description la plus claire disponible de ce que fait la maladie lorsqu’on la laisse évoluer. Relisez le second chiffre. Un tiers des décès d’adultes est survenu chez des personnes qui paraissaient en bonne santé jusqu’à la semaine de leur décès.

• Les crises douloureuses, que les patients évoquent en premier et qui motivent la plupart des hospitalisations.
• L’accident vasculaire cérébral, qui chez l’enfant survient sans prévenir et justifie le programme de dépistage décrit plus bas sur cette page, où un seul essai a changé la prise en charge.
• Le syndrome thoracique aigu, c’est-à-dire une crise pulmonaire qui figure parmi les causes de décès les plus fréquentes dans cette maladie.
• Les lésions d’organes silencieuses, c’est-à-dire des atteintes rénales, pulmonaires, cardiaques, oculaires, osseuses et cérébrales qui s’accumulent sur des décennies sans provoquer de symptômes avant un stade tardif.

Concernant l’accident vasculaire cérébral, un essai a tranché la question. 130 enfants dont le Doppler transcrânien était anormal ont été répartis entre transfusions régulières et prise en charge standard. Le groupe en prise en charge standard a présenté dix infarctus cérébraux et une hémorragie, tandis que le groupe transfusé a présenté un infarctus. Cette réduction de 92 % a mis fin à l’essai de façon anticipée, et elle a établi qu’un examen peut identifier les enfants à haut risque avant que quoi que ce soit ne leur arrive.

Ce que les alternatives permettent déjà d’obtenir

Toute greffe doit faire mieux que ce qui existe déjà, et ce qui existe déjà est meilleur qu’auparavant.

La voie transfusionnelle, et ce qu’elle coûte

Les transfusions régulières préviennent les accidents vasculaires cérébraux et freinent la maladie, et elles chargent l’organisme en fer qui n’a nulle part où aller. Une étude portant sur 271 enfants drépanocytaires sous transfusions chroniques a comparé cette surcharge au test sanguin standard utilisé pour la suivre, et a constaté que la plupart des patients dont la ferritine se situait entre 750 et 1 500 portaient une charge en fer de 25 à 100 milligrammes par kilogramme, ce qui représentait 72,8 % de ces observations. La chélation du fer l’élimine, elle fonctionne, et elle constitue une obligation quotidienne pendant des années avec ses propres effets indésirables et son propre problème d’observance. La comparaison honnête oppose donc une greffe à un médicament qui réduit de moitié les crises, ou aux transfusions et à la chélation suivies à vie. Les deux alternatives partagent une caractéristique que la greffe n’a pas. Elles exigent que le patient continue à faire quelque chose, chaque jour, pour le reste de sa vie, et c’est sur l’observance au fil des décennies que toutes deux échouent discrètement.

Le résultat avec un frère ou une sœur compatible

Les bons chiffres proviennent de cette situation, et elle ne concerne qu’une minorité de patients.

Une autre série nationale de 87 patients greffés entre 1988 et 2004 montre comment la technique a évolué. Le rejet de greffe atteignait 22,6 % avant l’ajout de la globuline antithymocytaire au conditionnement et est tombé à 3 % ensuite, tandis que la survie globale sur l’ensemble de la série était de 93,1 % et la survie sans événement de 86,1 %, et que parmi les 44 patients greffés après janvier 2000 la survie sans événement a atteint 95,3 %. Les chiffres plus anciens de la littérature sous-estiment donc ce que permet un protocole moderne, et l’amélioration est venue d’un changement de conditionnement plutôt que de quoi que ce soit de spectaculaire. Environ un patient sur quatre a un frère ou une sœur compatible, et le reste de cette page porte sur ce qui arrive aux trois autres. Ce rapport est la chose la plus utile qu’une famille puisse éclaircir tôt. Typer les frères et sœurs demande une prise de sang chacun et quelques semaines, et cela transforme une question ouverte en question réglée. Faites-le avant que quiconque n’ait besoin d’une réponse.

Les adultes, et le conditionnement plus doux

Un conditionnement de pleine intensité chez un adulte ayant derrière lui des années de lésions d’organes a longtemps été la raison pour laquelle cette option n’était pas proposée aux adultes. Une étude a inclus 30 adultes présentant un phénotype drépanocytaire sévère et a utilisé un protocole non myéloablatif, c’est-à-dire un conditionnement conçu pour faire de la place aux cellules du donneur sans détruire complètement la moelle, et vingt-six des 30, soit 87 %, ont présenté une prise de greffe stable à long terme sans maladie du greffon contre l’hôte aiguë ni chronique. Il n’y a eu aucune mortalité liée à la greffe dans cette série. Le nombre moyen d’hospitalisations annuelles est passé de 3,23 l’année précédant la greffe à 0,11 la troisième année suivant celle-ci. Ce dernier chiffre est celui que les patients reconnaissent, car il décrit ce que la maladie fait réellement à une vie.

• Le conditionnement non myéloablatif est plus doux pour les organes, ce qui rend une greffe chez l’adulte envisageable.
• Il accepte un chimérisme mixte, c’est-à-dire la coexistence de la moelle du donneur et de celle du receveur, et dans la drépanocytose cela suffit à arrêter la falciformation.
• Il nécessite ensuite une immunosuppression prolongée, qui représente une véritable contrainte et un risque réel en soi.
• Cette série était petite et sélectionnée, de sorte que ses chiffres décrivent ce qui est réalisable chez des patients choisis et non ce qui est garanti à quiconque fait ce choix.

Pour un adulte, la question est rarement de savoir si une greffe est techniquement possible, et presque toujours de savoir si les lésions d’organes déjà présentes rendent l’échange moins favorable qu’il ne l’aurait été à douze ans. Autrement dit, une greffe chez l’adulte court après les lésions accumulées, et chaque année d’attente éloigne un peu plus la ligne d’arrivée.

Le problème du donneur, dit simplement

Tout ce qui précède suppose qu’un donneur existe. Pour une grande part des patients atteints de cette maladie, ce n’est pas le cas, et la raison n’est pas médicale.

Deux conséquences pratiques en découlent. Typer tôt les frères et sœurs coûte peu et règle la question la plus simple de tout le processus. Et un patient à qui l’on annonce qu’aucun donneur n’existe devrait savoir quelles recherches ont réellement été menées, à savoir les frères et sœurs, les registres de donneurs non apparentés, les banques de sang de cordon et les membres de la famille haplo-identiques, car ce sont quatre recherches différentes et un résultat négatif pour l’une ne vaut pas pour les quatre. Quatre recherches existent.

Le donneur haplo-identique

Les parents, les enfants et les frères et sœurs haplo-identiques partagent exactement la moitié du typage tissulaire pertinent, ce qui, pendant la majeure partie de l’histoire de la greffe, les rendait inutilisables. Cela a changé.

Ce qu’a montré un essai multicentrique

Un essai international a greffé 70 participants évaluables atteints de drépanocytose à partir de donneurs familiaux haplo-identiques, avec un médicament spécifique administré après la greffe pour contrôler la réaction immunitaire. La survie sans événement à deux ans a été de 82,6 % et la survie globale à deux ans de 94,1 %, tandis qu’un échec de prise de greffe est survenu chez 8 des 70, soit 11,4 %, et chacun de ces cas concernait un participant de moins de 18 ans. Cinq participants, soit 7,1 %, sont décédés de complications infectieuses. L’approche fonctionne donc, elle est mesurablement moins fiable qu’une greffe issue d’un frère ou d’une sœur compatible, et elle transforme un patient sans donneur en un patient qui en a plusieurs. L’accès est ici ce qui compte le plus. Presque tous les patients ont quelque part un parent, un enfant ou un frère ou une sœur haplo-identique, et ce seul fait explique pourquoi cette approche a changé la discipline. Cela signifie aussi qu’une famille à qui l’on dit qu’aucun donneur n’existe mérite de savoir si cette voie a été envisagée, car c’est la plus récente des quatre et celle qui risque le plus d’avoir été omise.

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Ce que coûte la procédure

Chaque chiffre ci-dessus a un chiffre correspondant dont on parle moins souvent aux familles, et une page qui plaide pour l’honnêteté doit les présenter au même endroit.

Dans l’enquête portant sur 1 000 greffes issues d’un frère ou d’une sœur compatible, 70 patients sont décédés, soit 7 % de la série. Dans l’essai haplo-identique, 5 participants sur 70 sont décédés d’infection, soit 7,1 %, tandis que la série non myéloablative chez l’adulte n’a enregistré aucune mortalité liée à la greffe chez 30 patients soigneusement sélectionnés. Un échec de prise de greffe, c’est-à-dire une greffe qui ne prend pas, est survenu chez 23 des 1 000 et chez 8 des 70. Ce sont les chiffres à garder à côté des chiffres de survie, car dans cette maladie la personne qui consent n’allait pas mourir dans l’année, et une mortalité liée à la procédure de quelques pour cent signifie ici tout autre chose que dans une leucémie aiguë.

Les autres risques, par ordre d’impact sur une vie

La maladie du greffon contre l’hôte, c’est-à-dire le système immunitaire du donneur qui attaque le receveur, qui peut être légère comme devenir chronique et invalidante, puis l’infection pendant la période sans fonction immunitaire, qui est ce qui a tué les cinq participants évoqués plus haut. L’échec de prise de greffe, qui ramène le patient à la maladie dont il est parti et à un corps ayant subi un conditionnement pour rien. L’infertilité, abordée plus bas. Et la longue traîne des effets du conditionnement, qui chez un patient greffé à huit ans s’étend sur le reste de sa vie.

Ce qu’une guérison n’efface pas

Arrêter la falciformation arrête les nouvelles lésions. Cela n’inverse pas les lésions déjà constituées, et cette distinction se perd dans le mot « guérison ».

Un organe, suivi après la greffe

Des chercheurs ont suivi 18 enfants et adolescents atteints de drépanocytose après une greffe non myéloablative et se sont intéressés spécifiquement aux reins, où l’hyperfiltration, marqueur précoce de l’atteinte rénale drépanocytaire, est passée de 8 des 18 avant la greffe à 4 sur 18 après, avec une valeur p inférieure à 0,0001. La fonction rénale globale est restée stable. Et une hypertension à long terme après la greffe était présente chez 6 des 18, soit 33,3 %. La trajectoire s’est améliorée, le marqueur de lésion a diminué de moitié, et un tiers de ces jeunes patients présentaient encore une tension artérielle élevée des années plus tard.

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La fertilité, et la conversation qui doit avoir lieu en premier

La plupart des personnes confrontées à cette décision sont jeunes. Le conditionnement endommage les ovaires et les testicules, et la fenêtre pour y faire quelque chose se referme bien avant le début du traitement. Les chiffres publiés les plus clairs proviennent de la thalassémie et non de la drépanocytose, ce qu’il faut dire plutôt que cacher. Une étude a évalué 32 patients atteints de thalassémie majeure en médiane 67 mois après une greffe myéloablative. Une insuffisance ovarienne était présente chez les 10 filles sur 10 évaluables pour la puberté, chacune ayant eu besoin d’un traitement hormonal substitutif, tandis que trois garçons sur 10 présentaient une atteinte gonadique et 8 sur 10 ont eu une puberté spontanée. Les protocoles de conditionnement se recoupent largement entre les deux maladies, de sorte que ces chiffres sont le repère honnête le plus proche disponible, et ils indiquent que les filles recevant un conditionnement myéloablatif doivent s’attendre à une insuffisance ovarienne. Le dire clairement est plus bienveillant que l’inverse. Une famille à qui l’on apprend après coup que personne n’en a parlé a perdu quelque chose sur quoi elle aurait agi, et l’orientation ne demande qu’un appel téléphonique passé au bon moment.

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La thérapie génique, et ce qu’elle change

Une autre voie vers la même destination est apparue, et elle supprime entièrement le donneur de l’équation. Une approche consiste à prélever les propres cellules souches du patient, à les modifier en dehors du corps pour relancer la production d’hémoglobine fœtale, puis à les réinjecter après conditionnement. Un essai l’a proposée à 44 patients. Parmi les 30 ayant un recul suffisant, 29 d’entre eux, soit 97 % avec un intervalle de confiance de 83 à 100 %, n’ont présenté aucune crise vaso-occlusive sévère pendant au moins douze mois consécutifs. Les 30, soit 100 % avec un intervalle de confiance de 88 à 100 %, ont évité toute hospitalisation pour crise durant la même période. Aucun donneur n’était nécessaire, aucune maladie du greffon contre l’hôte n’était possible, et aucune immunosuppression n’était requise ensuite. Lisez attentivement cette liste d’absences. Pas de donneur, pas de maladie du greffon contre l’hôte, pas d’immunosuppression, ce qui représente une grande part de ce qui rend une greffe allogénique effrayante.

Trois éléments tempèrent cela. Le conditionnement reste la même chimiothérapie myéloablative, de sorte que le risque de stérilité et la toxicité immédiate ne disparaissent pas. Le recul se mesure en quelques années plutôt qu’en décennies, si bien que personne ne peut encore dire à quoi ressemble une vie entière après une édition génique, et la disponibilité est étroite et coûteuse dans une maladie dont le poids est le plus lourd là où les systèmes de santé ont le moins les moyens de payer, ce que personne n’a résolu.

À qui cela s’adresse réellement

On ne greffe personne pour une maladie légère. La recommandation suit la sévérité, et la sévérité dans la drépanocytose a une définition assez concrète.

Les éléments qui orientent vers une greffe sont identifiables. Un accident vasculaire cérébral déjà survenu, ou un Doppler transcrânien anormal qui se répète malgré le traitement. Des syndromes thoraciques aigus répétés. Des crises douloureuses fréquentes qui persistent sous hydroxyurée, ou une impossibilité de tolérer ce traitement. Une dépendance transfusionnelle avec une surcharge en fer que la chélation ne contrôle pas, ainsi que des anticorps anti-érythrocytaires qui rendent de plus en plus difficile la recherche de sang compatible. Et des lésions d’organes qui progressent de façon mesurable plutôt que de rester stables. Un patient qui ne présente aucun de ces éléments, dont la maladie est contrôlée par un comprimé et qui ne passe pas de temps à l’hôpital, est un patient chez qui une procédure comportant plusieurs pour cent de mortalité est difficile à justifier aujourd’hui.

La sévérité comporte aussi une dimension temporelle qui va dans un seul sens, car l’échange est d’autant plus favorable qu’il est fait tôt, puisqu’un enfant ayant moins de lésions accumulées tolère mieux le conditionnement et a plus de vie à gagner. Il se dégrade avec chaque année de lésions d’organes.

Dire cela aux parents d’un enfant de huit ans en bonne santé est inconfortable, et cela reste vrai.

Enfants et adultes, et le problème du moment

Un enfant greffé à huit ans et un adulte greffé à trente ans subissent des procédures différentes, avec une arithmétique différente derrière elles. Les enfants tolèrent mieux le conditionnement, arrivent avec moins de lésions d’organes et ont plus d’années à gagner en arrêtant la maladie, et ils n’ont aussi aucun mot à dire dans la décision, la perte de fertilité à laquelle ils peuvent être confrontés ayant été décidée pour eux avant qu’on puisse leur demander leur avis. Les adultes apportent l’inverse. Ils peuvent consentir pleinement, ils savent en général exactement ce que la maladie leur a coûté, et ils arrivent avec des reins, des poumons et des hanches qui ont déjà absorbé vingt ou trente ans de falciformation, de sorte que les protocoles plus doux pour adultes existent et qu’une greffe chez l’adulte devient une conversation différente plutôt qu’une version retardée de la même. Aucun des deux groupes ne choisit entre une bonne et une mauvaise option. Ils choisissent entre deux répartitions différentes du risque sur deux durées de vie restante différentes, ce qui est plus difficile à accepter et plus fidèle à la réalité.

Une conséquence pratique pour les familles, à savoir que si un frère ou une sœur pourrait être compatible, vous devriez le faire typer pendant que l’enfant atteint est jeune, car ce résultat change ce à quoi ressembleront les décisions de la décennie suivante et il ne coûte qu’une prise de sang.

Une prise de sang. Le pire scénario est celui décidé à vingt-cinq ans, après les lésions, parce que personne n’a typé la famille à cinq ans.

Faire cela depuis un autre pays

La drépanocytose se prête mieux au déplacement qu’une leucémie aiguë, parce que le calendrier laisse de la marge et que la première étape est une recherche avant tout début de traitement.

Cinq éléments déterminent si un plan peut être établi à distance. Le typage tissulaire, c’est-à-dire le type HLA du patient et celui de chaque frère et sœur, puisque cela règle la question la plus simple avant toute autre. L’historique de la maladie, c’est-à-dire combien de crises, combien d’hospitalisations, combien d’épisodes thoraciques, et ce qui s’est passé sous hydroxyurée. L’évaluation des organes, c’est-à-dire la fonction rénale, une échocardiographie, une exploration fonctionnelle respiratoire, une imagerie hépatique avec mesure du fer, et une imagerie cérébrale avec les résultats du Doppler transcrânien chez l’enfant. L’historique transfusionnel, y compris les anticorps anti-érythrocytaires, car ils rendent plus difficile la recherche de sang compatible et ils comptent pendant la greffe elle-même. Et la liste des médicaments actuels. Envoyez ces cinq éléments et un avis écrit pourra être produit sans que personne ne prenne l’avion.

Le calendrier offre une réelle souplesse. La recherche de donneur se déroule pendant que le patient reste chez lui avec son traitement habituel, le bilan prend quelques semaines, et seule la greffe elle-même nécessite d’être ici. Prévoyez environ trois mois pour cette partie, couvrant le bilan, l’hospitalisation d’environ quatre à six semaines, et une convalescence suffisante avant le vol de retour, les nuits entourant l’hospitalisation étant passées dans un hébergement proche du bâtiment. Une fois rentré chez vous, le suivi se poursuit pendant des années et l’essentiel peut être assuré localement avec le plan rédigé pour votre propre hématologue. Deux documents rendent l’organisation possible. Un compte rendu de votre hématologue actuel couvrant l’histoire de la maladie, le dossier transfusionnel et les anticorps, et les résultats du typage tissulaire de toute la famille. Les deux prennent quelques jours à réunir sur place et des semaines à obtenir à distance. Commencez tôt.

Ce qui détermine le coût

Aucun chiffre ne figure sur cette page, car le total dépend de la voie de don retenue et du déroulement de l’hospitalisation. Ce que l’on peut exposer, ce sont les éléments qui le font varier. La voie de don est le facteur le plus important, puisqu’un frère ou une sœur compatible ne coûte rien à trouver alors qu’un donneur non apparenté d’un registre implique des frais de recherche et de prélèvement et qu’une unité de sang de cordon a un prix d’achat. Vient ensuite l’intensité du conditionnement, car un protocole myéloablatif implique une hospitalisation plus longue et plus compliquée qu’un protocole non myéloablatif. Puis la durée de séjour elle-même, d’environ quatre à six semaines, qui s’allonge lorsqu’une infection complique la période sans fonction immunitaire. Le volume transfusé, les cures d’antibiotiques et d’antifongiques, et les immunosuppresseurs pris pendant des mois ensuite s’additionnent tous, tandis que la chélation du fer peut se poursuivre après la greffe, puisque le fer déjà accumulé ne disparaît pas avec la maladie. Le suivi s’étend sur des années d’analyses sanguines et d’imagerie des organes, sans nombre fixe de consultations.

Demandez quelle voie de don le devis suppose, combien de jours d’hospitalisation il couvre, et ce qu’il advient du montant si une seconde recherche devient nécessaire. Trois questions.

Ce qu’il faut demander

Six questions permettent de distinguer une unité qui a réfléchi à cette maladie d’une unité qui greffe des leucémies et accepte d’essayer.

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La question qui se cache derrière les autres

Demandez ce qui devrait être vrai pour que l’unité déconseille une greffe chez ce patient précis, car une équipe capable de nommer ces conditions a pesé l’échange décrit en haut de cette page. Une équipe qui traite la réponse comme évidente ne l’a pas fait.

Ce que nous organisons

Pour une décision de cette ampleur, prise par une famille qui n’est généralement pas en situation d’urgence, l’organisation autour d’elle fait partie de la réflexion.

Un avis écrit gratuit sur votre dossier, votre typage tissulaire et votre évaluation des organes, rendu dans une langue que vous lisez, avant toute réservation. Le typage des frères et sœurs organisé et interprété, puisque ce seul résultat règle plus de choses que tout autre. Un coordinateur unique du premier message jusqu’à la sortie et au-delà, avec un nom et un numéro direct. Sept langues couvertes directement par l’équipe des patients internationaux, à savoir l’anglais, l’arabe, le français, le russe, le serbe, le roumain et l’espagnol, avec un interprète professionnel organisé pour toute autre langue. Un lit accompagnant dans la chambre pendant toute l’hospitalisation, et un hébergement à proximité pour le reste de la famille. Les transferts depuis l’aéroport et les trajets entre l’hébergement et l’hôpital. Des repas halal, végétariens et adaptés au diabète préparés par la cuisine de l’hôpital, et une salle de prière dans le bâtiment. Une demande de médecin femme transmise au service et satisfaite dans la mesure où le planning le permet. Une lettre d’invitation mentionnant l’hôpital et le médecin traitant pour la demande de visa, et une lettre supplémentaire si le séjour se prolonge au-delà. Et une fois rentré chez vous, le même coordinateur sur le même numéro WhatsApp, avec le plan de suivi rédigé pour votre hématologue local.

Envoyez d’abord le dossier. Rien d’autre n’a besoin d’être décidé tant que l’avis écrit n’est pas devant vous.

Les questions qu’on nous pose, FAQ sur la greffe dans la drépanocytose

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