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Essai clinique de thérapie ciblée
Oncologie médicale

Essai clinique de thérapie ciblée

À propos de ce département

 
Oncologie médicale

Un médicament ciblé adapté à une anomalie génétique agit bien mieux qu’un médicament donné à l’aveugle. Les essais sont le cadre où cet appariement est évalué en toute sécurité.

Un essai clinique de thérapie ciblée évalue un médicament dirigé contre une anomalie précise de la tumeur, le plus souvent une mutation ou une fusion de gène mise en évidence par séquençage. Pour les patients dont le cancer a échappé aux traitements standards, un tel essai peut donner accès à un médicament qui n’est pas encore disponible autrement. Les données expliquent pourquoi l’appariement compte. Sur 346 essais précoces, les bras qui sélectionnaient les patients selon un biomarqueur affichaient un taux de réponse médian de 30,6 pour cent, contre 4,9 pour cent dans les bras sans sélection. Pourtant, dans le plus grand essai national de dépistage moléculaire, seuls 17,8 pour cent des patients ont trouvé un bras de traitement. La plupart de ceux qui cherchent ne trouveront donc pas d’essai adapté.

30,6 % contre 4,9 %
Réponse avec et sans sélection par biomarqueur, JAMA Oncol 2016
17,8 sur 100
Patients dépistés affectés à un bras d’essai, J Clin Oncol 2020
0,49 sur 100
Décès par toxicité chez 11 935 participants de phase 1, NEJM 2005
Gratuit
Avis d’un oncologue sur votre rapport génétique et vos antécédents
Consultation gratuite
Envoyez le compte rendu anatomopathologique, tout rapport de séquençage génétique, les dernières imageries et la liste de tous les traitements reçus jusqu’ici, avec les dates et la raison de l’arrêt de chacun. Un oncologue médical les examine, indique si un test génétique reste nécessaire et vous dit si un essai, un médicament ciblé déjà approuvé ou un traitement standard constitue la meilleure étape suivante. Cet avis est gratuit et ne vous engage à rien.

Les patients cherchent un essai clinique de thérapie ciblée lorsque les options standards s’épuisent, ou lorsqu’un rapport génétique mentionne une anomalie et que personne, sur place, ne sait quoi en faire. Cette page explique comment ces essais fonctionnent, ce que disent les données sur l’appariement entre médicaments et gènes, ce qu’un essai précoce apporte et fait courir comme risques, quels droits conservent les participants, et comment nos oncologues aident un patient à l’étranger à savoir si un essai est une option réaliste.

Comment les essais de thérapie ciblée sont construits

Organisés autour du gène

Essais basket

Une anomalie génétique, plusieurs cancers
Un essai basket donne un même médicament à des patients porteurs de la même anomalie génétique, quel que soit l’organe d’origine du cancer. Une mutation BRAF dans un cancer des voies biliaires, un cancer de l’ovaire et une tumeur cérébrale peuvent entrer dans le même basket. Ce format existe parce que les anomalies rares apparaissent dans de nombreux cancers et qu’aucun type de cancer pris isolément ne fournirait assez de patients.

Essais parapluie et essais de plateforme

Un seul dépistage, plusieurs bras
Un essai parapluie ou de plateforme séquence une fois la tumeur de chaque patient, puis oriente le patient vers celui des nombreux bras qui correspond au résultat. De nouveaux bras s’ouvrent à mesure que des médicaments arrivent et les anciens se ferment quand les questions ont trouvé réponse. L’essai américain NCI-MATCH, le plus vaste du genre, a conduit environ 30 bras en parallèle à partir de plus de 1 100 hôpitaux.

Les phases

Phases 1, 2 et 3

Ce que cherche chaque phase

  • La phase 1 détermine une dose sûre et les principaux effets indésirables, dans de petits groupes, et en thérapie ciblée elle n’inclut de plus en plus que des patients dont la tumeur porte la cible
  • La phase 2 cherche à savoir si le médicament fait régresser les tumeurs dans un groupe défini, et de nombreux médicaments ciblés ont été approuvés sur des résultats de phase 2 lorsque l’anomalie est rare et les réponses importantes
  • La phase 3 compare le nouveau médicament au standard actuel chez des centaines ou des milliers de patients, en général par tirage au sort
  • À chaque phase, les participants reçoivent au moins les soins qu’ils auraient reçus de toute façon, et personne disposant d’un traitement efficace connu ne reçoit un placebo à la place

Pourquoi le test génétique vient en premier

Ce qu’a montré le plus grand essai de dépistage moléculaire
NCI-MATCH a séquencé des biopsies tumorales de 5 954 patients dont le cancer avait progressé sous traitement standard. Le séquençage a abouti dans 93,0 pour cent des cas. Une anomalie actionnable, c’est-à-dire ciblable par un médicament de l’essai, a été trouvée chez 37,6 pour cent. Après application des critères d’éligibilité, 17,8 pour cent ont été affectés à un bras de traitement. Le taux variait selon le cancer, plus de 35 pour cent dans le cancer de la vessie et moins de 6 pour cent dans le cancer du pancréas et le cancer bronchique à petites cellules. Flaherty et collaborateurs, Journal of Clinical Oncology, 2020.

Ce qu’un test peut trouver

Une anomalie actionnable

Une mutation, une fusion ou une amplification pour laquelle il existe un médicament approuvé ou un essai.

Demandez d’abord si un médicament déjà approuvé correspond. Un médicament approuvé ne nécessite aucun essai, ses risques sont connus et il peut être administré près de chez vous. L’essai vient donc en second chaque fois qu’une correspondance approuvée existe, même quand l’essai paraît prometteur.

Une anomalie sans médicament, ou aucune anomalie

La majorité des cas se situe ici. Le rapport reste utile. Il écarte des traitements qui ne fonctionneront pas, il oriente vers des essais susceptibles d’ouvrir plus tard, et il a sa place dans le dossier.

Ce que disent les données

L’appariement a multiplié la réponse par six dans les essais précoces
Une méta-analyse de 346 essais de phase 1 publiés entre 2011 et 2013 a retrouvé un taux de réponse médian de 30,6 pour cent dans les bras sélectionnant les patients selon un biomarqueur, contre 4,9 pour cent dans les bras sans sélection, et une survie médiane sans progression de 5,7 contre 2,95 mois. Les décès liés au traitement ne différaient pas, 1,89 contre 2,27 pour cent. Les médicaments ciblés administrés sans biomarqueur ne faisaient pas mieux que la chimiothérapie. Schwaederle et collaborateurs, JAMA Oncology, 2016.

Deux enseignements des études randomisées et des études d’appariement

L’appariement fonctionne à l’intérieur d’un essai

Dans un bras de NCI-MATCH, 29 patients porteurs de mutations BRAF V600E dans des cancers autres que le mélanome, le cancer de la thyroïde et le cancer colorectal ont reçu du dabrafénib avec du tramétinib. Trente-huit pour cent ont répondu. Les réponses sont survenues dans sept types tumoraux et sept d’entre elles ont duré plus d’un an. Salama et collaborateurs, Journal of Clinical Oncology, 2020.

L’usage hors indication en dehors d’un essai n’a pas fonctionné

En France, l’essai SHIVA a testé une autre approche et a randomisé 195 patients lourdement traités entre un médicament ciblé choisi d’après le profil de leur tumeur mais utilisé hors de son autorisation, et le choix standard du médecin. La survie médiane sans progression a été de 2,3 contre 2,0 mois. Aucune différence réelle. Les auteurs ont déconseillé l’usage hors indication et recommandé les essais. Le Tourneau et collaborateurs, Lancet Oncology, 2015.

Trouver un essai et y participer

Deux étapes

Trouver

Connaître l’anomalie
Le gène exact, le variant exact et, pour les fusions, le gène partenaire. Les essais sont répertoriés selon ces éléments.
Interroger les registres
Les registres publics tels que ClinicalTrials.gov et le registre européen des essais cliniques répertorient les essais ouverts par gène, par cancer et par pays. Nos oncologues mènent cette recherche avec vous.
Lire les conditions détaillées
Chaque essai énumère des critères d’inclusion et d’exclusion, comme les traitements antérieurs, les métastases cérébrales, la fonction des organes et l’état général, et de nombreux patients dont le gène correspond échouent sur l’un de ces critères. Lisez-les avant d’espérer.

Participer

Contacter le centre investigateur
L’équipe de l’essai décide de l’éligibilité. Notre oncologue peut envoyer l’orientation et le dossier.
Sélection
Consentement, nouvelles imageries, analyses de sang et souvent une nouvelle biopsie, sur deux à quatre semaines.
Traitement et visites
Les visites sont fréquentes, surtout pendant les deux premiers mois, et la plupart des essais imposent que le traitement et le suivi aient lieu au centre investigateur.

Bénéfice et risque dans les essais précoces

Ce que montrent les chiffres

La probabilité de bénéfice

Taux de réponse en phase 1
Une revue de 460 essais de phase 1 incluant 11 935 participants, menés entre 1991 et 2002, a retrouvé un taux de réponse global de 10,6 pour cent, avec en outre 34,1 pour cent de maladies stables. La réponse était de 4,4 pour cent dans les essais classiques de chimiothérapie en monothérapie et de 17,8 pour cent dans les essais comportant un anticancéreux déjà approuvé. Horstmann et collaborateurs, New England Journal of Medicine, 2005. Depuis, les essais ciblés avec sélection par biomarqueur ont fait nettement mieux, comme le montre la méta-analyse ci-dessus.

Le risque de préjudice

Toxicité en phase 1
Dans la même revue, 0,49 pour cent des participants sont décédés de la toxicité du traitement, et 14,3 pour cent de ceux pour lesquels des données détaillées étaient disponibles ont présenté au moins un événement toxique de grade 4, mettant en jeu le pronostic vital. Le risque dépend fortement du médicament et du palier de dose, et le document de consentement de chaque essai doit indiquer ce qui est connu.

Vos droits en tant que participant

Un essai est une recherche. Les participants sont volontaires et conservent le droit d’arrêter à tout moment, pour n’importe quelle raison, sans perdre leurs soins habituels. Un comité d’éthique indépendant doit approuver chaque essai avant son démarrage, et un comité de surveillance des données veille aux risques pendant son déroulement.

Consentement et retrait

Consentement éclairé

Chaque document de consentement explique l’objectif, le médicament, les visites, les risques connus, le devenir des échantillons et des données, et qui paie quoi. Emportez-le chez vous. Lisez-le en famille, posez toutes vos questions, et ne signez que lorsque vous l’avez compris, avec une version traduite ou un interprète si nécessaire.

Quitter un essai

Vous pouvez partir à tout moment. L’équipe de l’essai aide alors à organiser le traitement suivant. Les données déjà recueillies sont conservées sauf demande contraire de votre part, comme l’indique le formulaire de consentement, car les retirer après coup peut fausser les résultats pour tous les autres patients de l’étude et pour ceux qui recevront ce médicament dans les années à venir.

Qui peut participer

La bonne anomalie
Une tumeur porteuse de l’anomalie génétique visée par l’essai, confirmée par un test accepté par l’essai.
Le bon moment de la maladie
La plupart des essais ciblés précoces incluent des patients dont le cancer a progressé sous traitement standard, ou qui n’ont aucune option standard.
Un état général suffisant
Des patients debout et actifs la plus grande partie de la journée, avec des numérations sanguines ainsi qu’une fonction hépatique et rénale satisfaisantes.
La possibilité de se déplacer
Des visites fréquentes au centre investigateur, généralement pendant des mois, ce qui constitue l’obstacle pratique pour beaucoup de patients venant de l’étranger.

Notre aide et le déplacement

Analyse du dossier
Nos oncologues médicaux examinent les antécédents, l’anatomopathologie et tout rapport génétique, et vérifient d’abord si un médicament déjà approuvé correspond.
Tests
Si aucun test génétique large n’a été réalisé, nous indiquons quel test, sur quel tissu, et pouvons l’organiser.
Recherche
Nous recherchons avec vous, dans les registres, les essais ouverts correspondant à l’anomalie, au cancer et aux pays accessibles pour vous, et nous expliquons les critères d’éligibilité de chacun.
Orientation
Lorsqu’un essai convient, nous envoyons l’orientation et le dossier à l’équipe de l’essai et expliquons par écrit ce qu’impliquerait la participation.
Durée du séjour, coût et déplacement
Une analyse de dossier ne demande aucun déplacement. Une visite à Istanbul pour les examens et la consultation prend trois à cinq jours, après quoi vous pouvez rentrer chez vous ou vous rendre dans un centre investigateur. Les médicaments à l’étude sont normalement fournis par le promoteur de l’essai, tandis que le voyage, l’hébergement et certains examens peuvent ne pas l’être, et chaque essai le précise dans son formulaire de consentement. L’analyse de vos documents est gratuite, et tout examen fait l’objet d’un devis avant d’être réalisé. Le coordinateur écrit en anglais, arabe, français, russe, serbe, roumain ou espagnol, ou organise un interprète, envoie la confirmation de rendez-vous et une lettre d’invitation nommant l’hôpital et le médecin traitant dix jours avant la visite, et réserve l’hôtel et les transferts. Deux membres de la famille peuvent assister aux consultations, les repas existent en versions halal, végétarienne et pour diabétiques, une salle de prière est présente sur place, et une femme médecin peut être demandée dès le premier contact.

Questions à poser et suivi

Posez ces questions à toute équipe d’essai.

Ce tableau défile latéralement sur un écran étroit. Faites glisser pour voir toutes les colonnes.

Questions utiles avant de participer à un essai
Question Pourquoi c’est important
De quelle phase s’agit-il et que teste l’essai ? Les phases précoces portent sur la sécurité et la dose, les suivantes sur le bénéfice
Quelle anomalie génétique l’essai vise-t-il et comment le médicament a-t-il été choisi pour elle ? L’appariement est la raison de participer
Qu’est-il arrivé aux patients inclus précédemment ? Les premières données de réponse et d’effets indésirables guident la décision
À quelle fréquence dois-je venir et pendant combien de temps ? Les visites fréquentes excluent de nombreux patients venant de l’étranger
Quels frais le promoteur prend-il en charge ? Médicament, examens, voyage et hébergement varient d’un essai à l’autre
Que se passe-t-il si je quitte l’essai ou si le médicament cesse d’agir ? Votre traitement suivant doit être prévu dès le départ

Une fois rentré chez vous, le dossier et notre avis écrit sont transmis à votre propre oncologue, que vous participiez ou non à un essai. Les questions sur un essai qui ouvre plus tard, sur un nouveau rapport génétique ou sur une évolution de votre état peuvent nous revenir directement, et le coordinateur reste joignable sur le même numéro WhatsApp pour les transmettre à l’oncologue qui a examiné votre cas. Beaucoup de patients reprennent contact tous les quelques mois, car des essais ouvrent et ferment en permanence et une correspondance qui n’existait pas au printemps peut apparaître à l’automne. Tenir le rapport génétique à jour y aide. Si le cancer évolue sous traitement, une nouvelle biopsie ou une analyse sanguine de l’ADN tumoral peut révéler une nouvelle cible, et la recherche recommence avec ce nouveau résultat en main, à partir du même dossier et avec la même équipe, si bien que rien ne se perd entre une analyse et la suivante. Un dossier unique et complet qui vous suit rend cela possible.

Questions fréquentes sur l’essai clinique de thérapie ciblée

Qu’est-ce qu’un essai clinique de thérapie ciblée ?
Une étude évaluant un médicament dirigé contre une anomalie précise de la tumeur, généralement mise en évidence par séquençage génétique. Les essais basket regroupent les patients selon l’anomalie génétique, tous cancers confondus, et les essais parapluie ou de plateforme séquencent les patients une fois puis les affectent aux bras correspondants.
Comment savoir si je peux participer à un essai de thérapie ciblée ?
La tumeur doit porter l’anomalie visée par l’essai, le cancer doit se trouver au bon stade de son évolution, la fonction des organes et l’état général doivent répondre aux règles de l’essai, et vous devez pouvoir vous rendre au centre investigateur. L’équipe de l’essai prend la décision finale.
Les essais de thérapie ciblée donnent-ils des résultats ?
L’appariement aide. Dans les essais précoces, les bras sélectionnés par biomarqueur ont eu un taux de réponse médian de 30,6 pour cent contre 4,9 pour cent sans sélection. Mais seuls 17,8 pour cent des patients dépistés dans le plus grand essai national ont été affectés à un bras.
Participer à un essai de phase précoce est-il sans danger ?
Il existe des risques. Dans une revue portant sur 11 935 participants de phase 1, 0,49 pour cent sont décédés de toxicité et 14,3 pour cent de ceux pour lesquels des données détaillées étaient disponibles ont présenté un événement toxique mettant en jeu le pronostic vital. Le document de consentement de chaque essai expose ce qui est connu.
Puis-je prendre un médicament ciblé hors indication plutôt que de participer à un essai ?
Les données le déconseillent. Dans l’essai randomisé SHIVA, les médicaments ciblés choisis d’après le profil moléculaire de la tumeur et utilisés hors indication n’ont pas amélioré la survie sans progression par rapport au choix standard.
Un patient venant de l’étranger peut-il participer à un essai ?
Parfois. De nombreux essais acceptent des patients internationaux, mais la plupart exigent des visites fréquentes au centre investigateur pendant des mois. Nos oncologues examinent votre cas, recherchent les essais correspondants et aident à l’orientation lorsqu’un essai convient.

Références

  1. Flaherty KT, Gray RJ, Chen AP, et al. Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial, National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH). J Clin Oncol. 2020;38(33):3883-3894.
  2. Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With BRAF V600E Mutations, Results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H. J Clin Oncol. 2020;38(33):3895-3904.
  3. Schwaederle M, Zhao M, Lee JJ, et al. Association of Biomarker-Based Treatment Strategies With Response Rates and Progression-Free Survival in Refractory Malignant Neoplasms, A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(11):1452-1459.
  4. Le Tourneau C, Delord JP, Goncalves A, et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA), a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1324-34.
  5. Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, et al. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med. 2005;352(9):895-904.

Note de l'éditeur

Rédigé par l'équipe éditoriale médicale de Biruni Hospital. Vérifié par Dr Ömer DOĞRU, Hématologie et oncologie pédiatriques.

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